客户引用 | 重磅 Cell！王广川组开发全新平台，锁定实体瘤免疫治疗耐药关键靶点，破解 T 细胞浸润难题

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背景

CAR-T、TIL 等 T 细胞疗法在血液肿瘤中大放异彩，但在肺癌、胰腺癌、乳腺癌等实体瘤中却疗效受限，核心症结在于肿瘤微环境的免疫抑制性：肿瘤细胞通过基因组改变（如抑癌基因缺失）塑造出一个 “陷阱”—— 髓系抑制细胞大量富集、细胞外基质（ECM）过度沉积形成物理屏障，导致杀伤性 CD8+T 细胞无法有效浸润至肿瘤核心，最终引发免疫逃逸和治疗耐药。

2026年2月，中国科学院的王广川研究员，上海交通大学的陈洛南教授，广州实验室的景乃禾研究员所带领的团队在 Cell 上发表了题为 "CLIM-TIME identifies metastatic microenvironment modulators for T cell therapy response" 的研究型论文，核心开发了CLIM-TIME高通量扰动映射平台，首次系统性揭示了抑癌基因（TSG）缺失重塑转移肿瘤微环境（TME）的分子机制，鉴定出LOXL2为转移性免疫抑制微环境的关键调控因子，并构建了免疫治疗响应的预测模型，为实体瘤 T 细胞治疗的优化提供了全新的靶点和策略，是肿瘤免疫微环境与精准免疫治疗领域的重要突破。

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核心创新——

CLIM-TIME 平台，实现基因与空间 TME 的精准映射

研究团队整合CRISPR 基因筛选、激光捕获显微切割（LCM）、空间转录组、免疫荧光等多项技术，开发出全新的CLIM-TIME 平台，实现了单细胞分辨率下高通量的 “基因扰动 - 空间 TME 表型” 关联分析。

关键发现——

抑癌基因缺失的 “通路特异性”，决定 TME 亚型与治疗响应

借助 CLIM-TIME 平台，研究团队对 360 个抑癌基因缺失后的转移性 TME 进行了系统性分析，鉴定出 7 种转移性 TME 亚型，分 “敏感型” 和 “耐药型”，并通路特异性决定治疗响应，分析出Hippo 通路是耐药核心。

接着，研究团队以 Hippo 通路核心抑癌基因Nf2为模型，深入解析了耐药型 TME 的形成机制，发现Hippo-YAP-LOXL2-ECM-FAK轴是塑造免疫抑制微环境的核心分子链。

临床转化——

LOXL2 为实体瘤免疫治疗的可药靶点，构建高精度预测模型

研究团队针对 LOXL2 开展了一系列干预实验，证实其为实体瘤免疫治疗的全新潜力靶点。首先，通过基因敲除、LOXL2 催化位点突变（Y689F）、小分子抑制剂（PXS5505）三种方式抑制 LOXL2，发现均能逆转免疫抑制；接着发现联用 LOXL2 抑制，能够增强多癌种 T 细胞治疗效果；最后，使用LOXL2 介导的 ECM 交联会激活 FAK 信号通路，研究发现 FAK 抑制剂（VS4718）可模拟 LOXL2 抑制的效果。