TargetMol明星分子—

TargetMol明星分子——Olaparib T3015

1. 分子简介

Olaparib货号T3015，别名AZD2281、奥拉帕尼或 KU0059436，是 PARP1/PARP2 的小分子抑制剂，具有选择性和口服活性。同时Olaparib 也具有自噬和线粒体自噬激活的活性。

注：PARP全称为poly (ADP-ribose) polymerase，聚（ADP-核糖）聚合酶

图 Olaparib分子结构式

2. 作用机制

Olaparib作为PARP抑制剂，可用于治疗特定类型的癌症患者，比如乳腺癌、卵巢癌等。PARP是一种在DNA修复、基因组完整性维护以及多种代谢和信号传导过程中扮演重要角色的酶。PARP抑制剂通过阻断PARP酶的活性，限制癌细胞修复受损DNA的能力，从而促进肿瘤细胞发生凋亡^[^1]。

图 Olaparib和顺铂在宫颈癌细胞的抗增殖作用

Olaparib modulates DNA repair efficiency, sensitizes cervical cancer cells to cisplatin and exhibits anti-metastatic property - PMC (nih.gov)

3. 应用方向

Olaparib是已获批上市的PARP抑制剂，商品名Lynparza^@，用于治疗携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者。（奥拉帕尼是中国上市的第一个卵巢癌靶向药，在国内获批用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。）对于这些患者，由于BRCA等特定基因突变破坏了其他DNA修复通路，因此对PARP抑制剂格外敏感。治疗携带BRCA基因突变的卵巢癌和乳腺癌患者是PARP抑制剂常见的应用，此外，PARP抑制剂也显示出在其他癌症类型和非肿瘤疾病中具有治疗潜力。

已获批上市的PARP抑制剂有：奥拉帕尼（Olaparib）、鲁卡帕尼（Rucaparib）、尼拉帕尼（Niraparib）、他拉唑帕尼（Talazoparib）等^[^2]。

图临床常见PARP抑制剂的结构图

Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action | Science Translational Medicine

4. 文献精选

4.1文章标题：Simultaneous Delivery of Dual Inhibitors of DNA Damage Repair Sensitizes Pancreatic Cancer Response to Irreversible Electroporation

Simultaneous Delivery of Dual Inhibitors of DNA Damage Repair Sensitizes Pancreatic Cancer Response to Irreversible Electroporation | ACS Nano

研究概览：本文研究团队发现胰腺导管腺癌（PDAC）在使用不可逆电穿孔（IRE）治疗实体瘤（包括局部晚期和不可切除的PDAC）后，病变处仍有部分肿瘤细胞存活，故本文研究团队使用Olaparib和AZD0156（ATM抑制剂，货号T6770）进行IRE后的联合治疗，结果显示这种疗法显著延长了皮下和原位小鼠PDAC模型中的动物存活时间，且可以诱导具有持续抗肿瘤记忆的CD8 + T细胞介导的抗肿瘤免疫。这表明对PARP和ATM的双重抑制是增强癌症对IRE反应的一种很有前途的治疗策略^[^3] 图 Olaparib、AZD0156联合治疗小鼠PDAC模型示意图

4.2文章标题：Bcl-2 family inhibitors sensitize human cancer models to therapy

Bcl-2 family inhibitors sensitize human cancer models to therapy - PMC (nih.gov)

研究概览：文章研究团队发现靶向 Bcl-2 家族抗凋亡蛋的BH3 模拟物IS21，单独使用具有抗肿瘤活性，此外，和PARP抑制剂Olaparib联用可以增强其在卵巢癌中的作用；和MEK 抑制剂trametinib（曲美替尼货号T2125） 联用可以增强其在BRAFwt 黑色素瘤细胞中的作用，这一发现表明Bcl-2 家族在 T-ALL、黑色素瘤、肺癌、胰腺癌和卵巢癌中的相关性，并促进了相关药物在癌症治疗中的联合应用研究^[^4]。

图 IS21和Olaparib联用在卵巢癌中的治疗效果

参考文献

[1] Prasad CB, Prasad SB, Yadav SS, Pandey LK, Singh S, Pradhan S, Narayan G. Olaparib modulates DNA repair efficiency, sensitizes cervical cancer cells to cisplatin and exhibits anti-metastatic property. Sci Rep. 2017 Oct 9;7(1):12876. doi: 10.1038/s41598-017-13232-3. PMID: 28993682; PMCID: PMC5634505.

[2] Pommier Y, O'Connor MJ, de Bono J. Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action [published correction appears in Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368er7]. Sci Transl Med. 2016;8(362):362ps17. doi:10.1126/scitranslmed.aaf9246

[3] Long X, Dai A, Huang T, et al. Simultaneous Delivery of Dual Inhibitors of DNA Damage Repair Sensitizes Pancreatic Cancer Response to Irreversible Electroporation. ACS Nano. 2023;17(13):12915-12932. doi:10.1021/acsnano.3c05009

[4] Valentini E, Di Martile M, Brignone M, et al. Bcl-2 family inhibitors sensitize human cancer models to therapy. Cell Death Dis. 2023;14(7):441. Published 2023 Jul 17. doi:10.1038/s41419-023-05963-1