MLKL-IN-1

MLKL-IN-1 是MLKL 的共价抑制剂，Kd 值为 50 μM。

TC13172是一种靶向混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的强效共价抑制剂，在10 µM浓度下对MLKL表现出显著选择性，优于密切相关的受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1（RIPK1）和RIPK3。TC13172能以2 nM的EC50有效抑制TSZ组合（TNF-α、Smac模拟物和Z-VAD-FMK）诱导的HT-29细胞坏死性凋亡，并在100 nM浓度下阻断TSZ诱导的MLKL寡聚化和质膜转位。

TopoisomeraseI/II inhibitor 8 (Compound Ru7) 是一种双催化抑制剂，能够损伤DNA并激活PARP-1，随后激活RIPK1、RIPK3和MLKL，从而引发坏死性凋亡 (necroptosis)。此化合物展现出显著的抗癌活性，通过坏死性凋亡靶向癌细胞的细胞核，在克服癌症耐药性上具备巨大临床潜力。

RIP1-IN-1 是一种口服有效的 RIP1 抑制剂，具有强大的 RIP1 结合亲和力 (Kd：110 nM)。它表现出很高的抗坏死性凋亡 (Necroptosis) 活性，并通过阻断 RIP1、RIP3 和 MLKL 信号通路的磷酸化有效抑制坏死小体的形成。RIP1-IN-1 可用于研究急性肝损伤的坏死性凋亡抑制。

ZBP1/RIP3/MLKL activator 1 (compound 3a) 是一种合成单喹啉衍生物。该化合物能够诱导 DNA 损伤，提高细胞内活性氧 (ROS) 水平，并通过 caspase 途径引发细胞凋亡。此外，当细胞凋亡被抑制时，它还能通过 ZBP1-RIP3-MLKL 途径促进坏死性细胞死亡 (necroptosis)。ZBP1/RIP3/MLKL activator 1 在抗癌研究中具有应用价值，尤其在选择性针对凋亡受损细胞方面。

MLKL-IN-5是一种高效的MLKL小分子抑制剂，通过特异性靶向MLKL以阻止其被RIPK3磷酸化及后续的寡聚化过程，从而阻断坏死性凋亡信号通路的传导，是研究坏死性凋亡在各种炎性疾病、神经退行性病变及癌症病理机制中的重要药理学工具分子。

NecroIr1 是一种铱 (III) 复合物，是顺铂 (Cisplatin) 耐药肺癌细胞 (A549R) 的坏死诱导剂。NecroIr1 选择性积累在线粒体中，导致氧化应激和线粒体膜电位 (MMP) 的损失。NecroIr1 能够激活受体相互作用的丝氨酸苏氨酸激酶 3 (RIPK3) 和混合谱系激酶结构域样假激酶 (MLKL)，调节CDK4表达。

NecroIr2 是一种铱 (III) 复合物，是顺铂 (Cisplatin) 耐药肺癌细胞 (A549R) 的坏死诱导剂。NecroIr2 选择性积累在线粒体中，导致氧化应激和线粒体膜电位 (MMP) 的损失。NecroIr2 能够激活受体相互作用的丝氨酸苏氨酸激酶 3 (RIPK3) 和混合谱系激酶结构域样假激酶 (MLKL)，调节CDK4表达。

RIPK3-IN-3（化合物20）是一种针对受体相互作用蛋白激酶RIPK3的选择性抑制剂，其IC50为10 nM。它通过抑制p-MLKL的寡聚化作用来阻止RIPK3介导的MLKL磷酸化以及随后的坏死性凋亡。此外，RIPK3-IN-3还能降低CXCL5的分泌，并抑制AsPC-1细胞的迁移和侵袭。

MLKL-IN-6（compound P28）是一种针对Mixed Lineage Kinase domain-like（MLKL）的混合谱系激酶抑制剂，具有抗纤维化的潜力。它能够抑制MLKL的磷酸化和寡聚化，从而抑制细胞坏死、免疫细胞死亡，并减少粘附因子的表达。MLKL-IN-6展现出低细胞毒性，并可抑制肝星状细胞的激活，从而降低肝纤维化标志物的水平。

PROTACMLKL Degrader-1 (Compound 36) 为MLKL的PROTAC靶向降解剂，具有超过90%的Dmax效率。该化合物构成包含了修饰后的CRBN配体、linker 及 Lenalidomide 接头片段，能有效消除TSZ坏死模型中的细胞死亡。