TargetMol明星分子——Sotorasib & Adagrasib

Sotorasib 货号 T8684，别名 AMG-510，是一种可口服的选择性 KRAS^G12C 共价抑制剂，可将 KRAS^G12C 锁定在非活跃的 GDP 约束状态，能使 KRAS^G12C 肿瘤消退。

Adagrasib 货号 T8369，别名 MRTX849，是一种可口服、突变选择性的 KRAS^G12C 共价抑制剂，具有潜在抗肿瘤活性。它将 KRAS^G12C锁定在非活性的 GDP 结合构象中，抑制 KRAS 依赖性信号转导。

作用机制

Sotorasib 和 Adagrasib 是选择性 KRAS^G12C抑制剂。KRAS 蛋白是一种信号转导 GTP 酶，可在活性 GTP 结合型和非活性 GDP 结合构象之间切换。KRAS^G12C是一种特定的 KRAS 亚突变，是第 12 个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，而 Sotorasib 和 Adagrasib 都可以与 KRAS^G12C突变体的半胱氨酸残基共价结合，将 KRAS 蛋白锁定在非活性状态，其下游信号传导效应被阻断，达到抗肿瘤的效果，且不影响野生型 KRAS^[1]。

KRAS 可以通过水解 GTP 上的 γ 磷酸盐将 GTP 转化为 GDP。KRAS 的非活性和活性状态分别由 GAP 和 GEF 调节。RTKs 是第二大类细胞表面受体，具有广泛的功能，包括促进 KRAS 激活和随后的多种效应通路，尤其是 RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 通路。与野生型 KRAS 相比，野生型 KRAS 在非活性和活化状态之间保持平衡，半胱氨酸 12（C12）突变破坏了 KRAS 的 GTP 酶活性并锁定在 GTP 结合状态。相比之下，小分子药物 sotorasib （或 adagrasib）可以与 KRAS-G12C 蛋白中的 C12 形成共价键，导致 KRAS 处于非活性状态。

▲ 致癌KRAS信号传导

应用方向

Sotorasib 是第一个 KRAS^G12C美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗 KRAS^G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的抑制剂^[2]。后来，FDA 还授予 Adagrasib 突破性疗法认定，作为既往全身治疗后具有 KRAS^G12C的 NSCLC 患者的潜在治疗选择。

KRAS^G12C是一种特定的 KRAS 亚突变，约占所有 KRAS 突变的44％，其中 非小细胞肺癌腺癌 中最常见，其次是 大肠腺癌 和 胰腺癌，全球每年超过 10 万人确诊为KRAS^G12C突变，Sotorasib 为癌症治疗提供了新发现。临床前和临床研究表明，细胞分化、分子活化和基因突变可以促进对 KRAS^G12C 抑制剂（包括 ARS-1620、sotorasib 和 adagrasib）的内在或获得性耐药^[1]。

▲ KRAS^G12C突变实体瘤患者口服Sotorasib药-时曲线

Tar产品编号：T8684

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产品编号：T8369

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文献精选

文章标题：PAK and PI3K pathway activation confers resistance to KRASG12C inhibitor sotorasib

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研究概览：本文研究团队 建立了Sotorasib耐药细胞系（包括胰腺癌和结直肠癌细胞 MIA PaCa-2 和 SW1463，肺癌细胞系 LU99 和 LU65 ），并探索了在这些耐药细胞系中激活的信号通路及其在 sotorasib 耐药中的作用机制^[3]。

文中使用Sotorasib建立耐药细胞模型。

▲sotorasib 治疗对耐药细胞的影响分析

文章标题：DNA replication stress and mitotic catastrophe mediate sotorasib addiction in KRAS^G12C-mutant cancer

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研究概览：本文主要研究了KRAS^G12C突变癌症中的 sotorasib 成瘾的潜在机制，实验表明是通过 MAPK 通路多动、DNA 损伤、复制应激和有丝分裂灾难介导的[4]。

文中实验研究使用sotorasib建立癌细胞耐药模型；用sotorasib（2%羟丙基甲基纤维素）灌胃给予肿瘤模型小鼠。

▲ sotorasib 和 encorafenib耐药细胞模型实验情况

文章标题：The KRAS-G12C inhibitor: activity and resistance

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研究概览：本文主要综述了共价 KRAS-G12C 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 用于治疗携带 KRAS-G12C 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），但绝大多数患者对 KRAS-G12C 抑制剂治疗无反应，主要是由于细胞、分子和遗传机制引起的内在或获得性耐药。提高对肿瘤微环境中药物反应的理解可能会继续促进KRAS-G12C抑制剂的设计、试验和临床应用^[1]。

▲ KRAS-G12C 抑制剂（包括 ARS-1620、sotorasib 和 adagrasib）的内在或获得性耐药

参考文献：

[1] Liu J, Kang R, Tang D. The KRAS-G12C inhibitor: activity and resistance [published correction appears in Cancer Gene Ther. 2023 Dec;30(12):1715]. Cancer Gene Ther. 2022;29(7):875-878. doi:10.1038/s41417-021-00383-9

[2] Nakajima EC, Drezner N, Li X, et al. FDA Approval Summary: Sotorasib for KRAS G12C-Mutated Metastatic NSCLC. Clin Cancer Res. 2022;28(8):1482-1486. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3074

[3]Chan CH, Chiou LW, Lee TY, et al. PAK and PI3K pathway activation confers resistance to KRASG12C inhibitor sotorasib. Br J Cancer. 2023;128(1):148-159. doi:10.1038/s41416-022-02032-w

[4] Chiou LW, Chan CH, Jhuang YL, Yang CY, Jeng YM. DNA replication stress and mitotic catastrophe mediate sotorasib addiction in KRASG12C-mutant cancer. J Biomed Sci. 2023;30(1):50. Published 2023 Jun 29. doi:10.1186/s12929-023-00940-4