TargetMol明星分子—

TargetMol明星分子——Mertansine

美登木素 DM1（Mertansine）是天然生物碱美登素 Maytansine 的一种衍生物。美登素（Maytansine）存在于卫矛科美登木属及其亲缘植物中，具有极强的抑制肿瘤细胞增殖的能力。但美登素活性过强、毒性明显，容易引发严重的毒副作用，因此，药物化学家对美登素（Maytansine）进行了修饰，得到了一系列美登素的衍生物。其中应用最广泛的是 美登木素 DM1（Mertansine）和 美登木素 DM4（ Ravtansine）。

▲美登素及其衍生物的结构

作用机制

DM1 在快速分裂的肿瘤细胞中，通过 破环微管 而干扰细胞的有丝分裂过程中染色体的分离，使细胞有丝分裂中断，停滞于 M 期，从而导致肿瘤细胞发生凋亡，发挥抗肿瘤作用。

▲ 微管蛋白聚合和解聚的动力学

应用

主要用作抗体-药物偶联物（ADC）的细胞毒性成分。ADC 一般包括三个部分，靶向特异性抗原的单克隆抗体药物、具有细胞毒素的药物、链接抗体和毒素药物的连接子。其中，抗体负责找到肿瘤细胞，连接子允许抗体进行夹带，将毒性小分子带入肿瘤细胞内，毒性小分子一般通过破坏 DNA、微管蛋白等从而阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死细胞的作用，DM1 正是一种毒性小分子。

理化性质

DM1 常温常压下为固体，能溶解于常见的有机溶剂例如乙酸乙酯，二氯甲烷以及醇类溶剂等，但是在醚类溶剂和水中溶解性差。需要注意的是，在溶液状态不稳定，建议现用现配。

文献精选

文章标题：Endoplasmic reticulum-targeted glutathione and pH dual responsive vitamin lipid nanovesicles for tocopheryl DM1 delivery and cancer therapy

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研究概览：研究中首次合成了一种生育酚-DM1，在低 pH 插入肽（pHLIP）锚定的维生素脂质纳米囊泡中进行了封装。这一设计巧妙地结合了脂质-药物共轭物和抗体药物偶联物（ADCs）的优势，实现了对癌细胞的精准靶向，显著增强了癌症治疗的效果。

文章标题：Self-assembling mertansine prodrug improves tolerability and efficacy of chemotherapy against metastatic triple-negative breast cancer

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研究概览：研究报道了一种创新的自组装肽-药物共轭物，由亲水性肽和 mertansine 通过二硫键连接而成。首次对 mertansine 前药的自组装进行了深入研究，并进一步探讨了形成的自组装 mertansine 前药（SAMPD）与体外和体内的癌细胞以及器官的相互作用。这一新型构建可显著改善 mertansine 对转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的耐受性和治疗效果。

文章标题：Development of 5D3-DM1: A Novel Anti-Prostate-Specific Membrane Antigen Antibody-Drug Conjugate for PSMA-Positive Prostate Cancer Therapy

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研究概览：研究团队成功构建了基于 5D3 mAb 和 mertansine 的抗体药物偶联物（ADC），并对其在体外的结合亲和力、内化和细胞毒性进行了评估。随后，他们在人类前列腺癌小鼠模型中验证了 5D3-DM1 ADC的治疗效果，揭示了这种新型抗-PSMA ADC 能够有效控制 PSMA(+) 肿瘤的生长，同时不引起全身毒性。

参考文献：

[1] Yu-Qing Wang, Meng-Ying Ji, Chang Wang,Endoplasmic reticulum-targeted glutathione and pH dual responsive vitamin lipid nanovesicles for tocopheryl DM1 delivery and cancer therapy,International Journal of Pharmaceutics,Volume 582,2020,119331,ISSN 0378-5173.

[2] Huang CT, Guo X, Bařinka C, et al. Development of 5D3-DM1: A Novel Anti-Prostate-Specific Membrane Antigen Antibody-Drug Conjugate for PSMA-Positive Prostate Cancer Therapy. Mol Pharm. 2020;17(9):3392-3402. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.0c00457

[3] Ran W, Liu X, Chang L, et al. Self-assembling mertansine prodrug improves tolerability and efficacy of chemotherapy against metastatic triple-negative breast cancer. J Control Release. 2020;318:234-245. doi:10.1016/j.jconrel.2019.12.027

[4] Liliana Ascione, Edoardo Crimini, Dario Trapani, Antonio Marra, Carmen Criscitiello, Giuseppe Curigliano, Predicting Response to Antibody Drug Conjugates: A Focus on Antigens’ Targetability, The Oncologist, Volume 28, Issue 11, November 2023, Pages 944–960, https://doi.org/10.1093/oncolo/oyad246