Cell：避免成瘾，新型镇痛药问世！

目前应用最广的镇痛类药物当属阿片类药物—— 一类作用于脑细胞的止痛药物。阿片类药物既可以从罂粟植株中提取，比如吗啡，也可以在实验室制造，如芬太尼。另外还包括可待因、氢可酮（Vicodin）、羟考酮（OxyContin、Roxybond ）等等。

阿片类药物经血液传播，并附着到脑细胞的阿片受体上，从而阻断疼痛信号，可以提升愉悦感。但过多使用会引起依赖性、上瘾，甚至导致呼吸和心率的减慢，从而导致死亡。

不过，来自杜克大学医学院的研究团队近期开发了一种药物——SBI-810 ，可实提供强大的疼痛缓解能力，并且避免阿片类药物的副作用。

研究示意图

SBI-810  是已知化合物SBI-553 的结构类似物（同样由该团队开发），它与 SBI-553  的唯一区别是在环丙基上用甲基取代了氟原子。

研究表明，SBI-810  是 经降压素受体1（NTSR1） 的 βarr2 偏向调节剂（BAM），在正常小鼠中具有显著的急性镇痛效果，其作用依赖于NTSR1 和 βarr2。

NTSR1分布于感觉神经元和脊髓，结构上与µ型阿片受体一样属于G蛋白偶联受体

▲SBI-810通过NTSR1和βarr2抑制幼年小鼠的生理疼痛

分子模拟结果显示，SBI-810 与 NTSR1 结合稳定且高效，尤其在关键氨基酸位点 ARG166 处表现突出。小鼠行为学实验表明，SBI-810 无论系统性给药还是鞘内注射，均能显著减轻切开术、骨折、神经损伤（SNI）、炎症（CFA）、糖尿病神经病变（STZ）及福尔马林诱导的多种疼痛反应，同时不影响运动能力、触觉敏感性或血流状况。药代动力学分析显示，SBI-810 主要分布于背根神经节（DRG）和脊髓，进一步支持其通过外周与中枢双重机制发挥镇痛作用。

此外，相比传统镇痛药物如吗啡和加巴喷丁，SBI-810 具有更持久的疗效，不易产生耐药性，且无镇静、认知障碍或血流变化等常见副作用。同时，SBI-810 还能增强阿片类药物的镇痛效果，显著缓解持续性疼痛。

SBI-810的作用机制

慢性疼痛涉及中枢敏化（脊髓突触传递改变）和外周敏化（感觉神经元兴奋性/敏感性增强），SBI-810 可同时调控外周和中枢两种敏化过程。

在中枢，SBI-810通过调控脊髓突触可塑性，发挥中枢镇痛作用。具体表现为：

• SBI-810 靶向表达于脊髓背角神经元的 NTSR1，并通过 β-arrestin-2（βarr2），显著抑制神经损伤后诱导的自发性兴奋突触传递。

• SBI-810 能降低 NMDA 受体介导的电流与 pERK 表达，缓解 NMDA 诱导的机械性痛觉，而这些效应在 NTSR1 或 βarr2 缺失小鼠中消失。

• SBI-810 可减少 NR2B（GluN2B）亚基在脊髓神经元表面的表达，且这一作用依赖 βarr2。

• SBI-810 与 NR2B 亚基存在共定位关系，其可能通过 NTSR1-βarr2 轴调控 NMDAR 功能和下游 ERK 活化。

▲SBI-810 通过作用于 NTSR1 和 βarr2，抑制脊髓神经元中 NMDAR 及 ERK 的激活，从而发挥中枢镇痛作用

总的来看，SBI-810 通过影响突触传递、NMDAR 表达与功能及 ERK 信号通路，调节脊髓伤害性感觉神经元的可塑性，从而实现有效的中枢镇痛效果。

在外周，SBI-810 则通过调控外周伤害性感受器的兴奋性实现镇痛效果。SBI-810 可与钠通道 Nav1.7 共定位，促进其泛素化并减少其膜表面表达，从而降低神经元的兴奋性。并且其镇痛作用依赖内涵体信号和蛋白泛素化过程。

小结

综上，该研究开发了一种靶向神经降压素受体1（NTSR1）的 β-arrestin-2 偏向性别构调节剂（βarr2-BAM）——SBI-810 。

SBI-810 在缓解急性和慢性疼痛方面表现出显著疗效，其镇痛作用依赖于 NTSR1 和 βarr2 信号通路。该药物可通过系统给药、鞘内注射、神经节注射和局部注射等多种途径发挥作用，且在不影响运动功能、触觉感知和血流的前提下表现出良好的安全性。在多种小鼠疼痛模型（包括术后疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛）中，SBI-810 均展现出稳定有效的镇痛效果。

目前，研究团队正计划临床试验的开展，希望这类新型镇痛药物能够为治疗术后疼痛、各种慢性疼痛带来更安全的选择。

科研助力

疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历 ；作为六大生命体征之一，疼痛与呼吸、脉搏、血压、体温等同样重要，反映了身体的健康状态。

疼痛按持续时间分为急性疼痛、慢性疼痛；按照病因分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛；按感受系统分类表层疼痛、深层疼痛；还可根据来源分为内脏痛和体表痛。 

疼痛的产生机制是一个复杂的过程，涉及多个层面，包括生理、心理和神经生物学方面，疼痛主要的机制包括：

• 痛觉感受器的激活：痛觉感受器是分布在皮肤、内脏、骨骼肌和关节等部位的专门感知有害刺激的感觉神经末梢。

• 致痛物质的释放：当组织损伤时，会释放多种致痛物质，如组胺、缓激肽、5-羟色胺、乙酰胆碱、前列腺素等

这些物质能激活痛觉感受器。此外还包括神经信号传导、中枢调控、心理因素等等。 TargetMol收集了2780 种疼痛相关活性化合物及靶向疼痛相关靶点的化合物 ，可用于疼痛相关研究。

原文链接：https://www. cell.com/cell/abstract/ S0092-8674(25) 00508-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867425005082%3Fshowall%3Dtrue