新药首次临床！发现新型MCL-1抑制剂可显著消退肿瘤，但可惜了......

我们知道，癌细胞为了疯狂扩张，会阻断细胞的凋亡途径，实现持续的细胞增殖。这一内在凋亡的过程由B细胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白家族控制，其中抑凋亡因子和促凋亡因子之间的相互作用决定细胞是否会经历程序性死亡。因此，针对抑/促凋亡因子也是癌症治疗的一种方案。

MCL-1 是一种 BCL-2 家族中的抗凋亡因子，在肿瘤维持和存活中发挥关键作用，也是多种抗癌疗法的耐药因子。然而，大多数 MCL-1 抑制剂都存在成药性问题，如需要破坏高亲和力的内源蛋白质-蛋白质相互作用，以及与抗凋亡蛋白结合的浅、疏水性结合口袋。这些问题阻碍了有效的 MCL-1 抑制剂进入临床试验，并进一步限制其被批准用于癌症治疗的可能性。

近日，一项Ⅰ期临床试验公开了一种新型 MCL-1 抑制剂 ABBV-467 作为单药治疗的效果，可有效促进癌细胞凋亡，延缓肿瘤生长。

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发现ABBV-467

该团队先前的研究表明，MCL-1 依赖的细胞在暴露于 MCL-1 抑制剂后会迅速凋亡，且 MCL-1 基因敲除会导致线粒体的形态改变和致命的心脏功能障碍，对多个组织产生有害影响，因此，他们认为通过间歇的静脉注射 MCL-1 抑制剂，既可以诱导抗肿瘤活性，也能更好保障患者的安全。

综合以上考虑，研究人员通过 FRET（荧光共振能量转移）技术进行筛选，发现一种对髓系白血病具有抑制作用的 MIK665，对 MCL-1 有很高的亲和力。进一步的，研究人员对 MIK665 进行结构优化，最终设计并合成了一种高效并具备选择性的 MCL-1 抑制剂 ABBV-467。该分子具有理想的药物特性和药代动力学性质，适用于进行直接 MCL-1 抑制的人类患者静脉注射研究。

▲ABBV-467的结构设计

接下来，研究人员评估了 ABBV-467 作为单药的疗效。发现在携带 AMO-1 肿瘤的小鼠中，ABBV-467 的单次静脉注射诱导了显著且剂量依赖性的肿瘤生长抑制效果。这种效果在多发性骨髓瘤（MM）模型中同样能观察到，并且 ABBV-467 引发肿瘤细胞死亡的效果十分显著，其所需的浓度小于其它临床相关的 MCL-1 抑制剂。

但是，在急性髓系白血病（AML）的模型中，单独使用 ABBV-467 无法有效抑制肿瘤生长。因此，研究人员评估了 ABBV-467 与标准护理药物（SOC）联合应用的效果。

传统 SOC 药物如 venetoclax 和 azacitidine，以及它们的组合用药对于 OCI-AML2（人急性髓系白血病细胞系）的生长都没有明显影响。ABBV-467 与 5-azacitidine 联合应用也无法有效抑制肿瘤生长。但是，当 ABBV-467 + venetoclax 或 ABBV-467 + venetoclax + 5-azacitidine 联合应用时，就可以观察到显著的肿瘤抑制（肿瘤生长抑制率达到 99%）。在 120 天后，62.5%的动物依旧保持无肿瘤状态。

▲ABBV-467 与 venetoclax 联合使用在 MM 和 AML 移植瘤模型中诱导肿瘤消退（上下滑动查看）

首次临床试验

接下来研究人员进行了 ABBV-467 的药理特性、毒理学研究，发现 ABBV-467 对心血管功能没有明显影响（包括血压、心率和心电图参数等）。基于以上研究结果，研究人员开展了 ABBV-467 的首次临床试验（NCT04178902）。

共有 8 名多发性骨髓瘤（MM）复发/难治患者分别在 3 个不同的剂量升级队列中接受 ABBV-467 的治疗。

结果显示，在这 8 名患者中， 有 4 名患者（50%）出现肌钙蛋白升高。肌钙蛋白升高现象在不同剂量组中都有发生，这些升高是在首次输注后的第一次血液检测（4小时后）时发现的。

▲ABBV-467 治疗后发生了血清肌钙蛋白T水平升高

基于肌钙蛋白升高这一现象，研究人员决定在达到 ABBV-467 预期有效剂量之前终止该试验。

但值得注意的是，一名多发性骨髓瘤（MM）患者在使用 0.16mg/kg ABBV-467 的剂量期间，患者的疾病得以稳定约 8 个月。在此之前，该患者已经尝试了 10 种治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂（ixazomib、bortezomib 和 carfilzomib）、免疫调节剂（lenalidomide 和 pomalidomide）、CD38 单克隆抗体（daratumumab）、SLAMF7 单克隆抗体（elotuzumab）、化疗药物（melphalan）和皮质类固醇，但可惜的是都没有达到显著的治疗效果。

▲在接受ABBV-467治疗并取得疾病控制的患者中，游离轻链κ/λ比率（青色）和免疫球蛋白G（橙色）水平

小结

综上，该研究开发了一种名为 ABBV-467 的 MCL-1 小分子抑制剂，它展现出对依赖 MCL-1 的肿瘤细胞系有着迅速触发细胞程序性凋亡的作用。在体内，ABBV-467的间歇性给药单独使用或与 venetoclax 联合使用，在抑制人类血液系统癌症异种移植物的生长方面显示出潜力。基于临床前数据，针对多发性骨髓瘤患者展开了 ABBV-467 的临床试验。结果显示，ABBV-467 治疗可能带来疾病控制（1名患者有显著效果），但也可能导致部分患者血浆中心肌肌钙蛋白水平升高（8名患者中的4名）。

总之，研究的结果强调了 MCL-1 抑制剂的潜在疗效，但也提出了有关心脏毒性的担忧，需要进一步的研究以更好地理解 MCL-1 抑制剂的安全性和有效性。

此外，这项研究中所涉及的化合物 MIK665 、 venetoclax、azacitidine 、AMG 176 、AZD5991 等陶术都可以提供噢，有任何问题欢迎私信咨询~

参考文献：

Yuda, J., Will, C., Phillips, D.C. et al. Selective MCL-1 inhibitor ABBV-467 is efficacious in tumor models but is associated with cardiac troponin increases in patients. Commun Med 3, 154 (2023). https://doi.org/10.1038/s43856-023-00380-z