安慰剂是一种不含有活性成分的物质或治疗方法，但它看起来与真正的药物或治疗方法相同。通常用于临床试验中作为对照组的一部分，以便研究人员能够评估一种新药物或治疗方法的真实效果。

安慰剂效应，又被叫做伪药效应、假药效应 、代设剂效应 ，指患者在接受安慰剂治疗时，虽然获得无效的治疗 ，但这种“装模做样”的治疗使得疾病症状得到舒缓的现象。虽然安慰剂效应确切存在，但其神经回路机制仍然未知。

不过，近日一篇发表于Nature 的文章中，研究者运用小鼠模型揭示了安慰剂效应的关键神经回路。

安慰剂效应神经回路？

研究者利用小鼠模型开发了一个为期7天的安慰剂镇痛条件化（PAC）测定法，用于研究安慰剂镇痛效应的基础生物机制。PAC产生了一个基于预期的镇痛效应，具备人类安慰剂镇痛的关键特征，从而能够在小鼠中模拟和研究安慰剂镇痛现象。

测定法包含三个阶段：习惯期（第1-3天）、条件改变期（第4-6天）和条件改变后后镇痛测试期（第7天）。研究者设置了两个视觉效果不同的房间，一个房间温度适宜（30℃），另一个房间温度较高（48℃），能产生痛觉。

PAC测试及小鼠运动的代表性轨迹

 

• 在习惯期小鼠可以自由探索两个房间（均为30℃）
• 在条件改变期，房间1的地板温度设置为48°C（产生痛感），房间2保持在30°C（安慰剂），小鼠在离开房间1进入房间2时痛感缓解，于是会停留在凉爽房间更长时间，训练小鼠环境-疼痛反射的反应。
• 在条件改变后镇痛测试期，两个房间的地板温度均设为48°C，以评估痛感缓解预期所诱导的镇痛效应。此时即使两个房间温度相同，小鼠进入房间2后仍会产生痛感缓解的行为。

在开展测定法的同时分析小鼠大脑的神经活动。

人脑成像研究表明，ACC，尤其是前扣带回皮质喙部（rACC），与安慰剂镇痛相关。使用TRAP2 (FosCreERT2) 小鼠模型，研究者注射了依赖Cre表达的腺相关病毒（AAV），允许在PAC期间活跃的rACC神经元的突触前终端标记。通过这种方法，发现标记的第5层rACC神经元有密集的轴突投射到纹状体、丘脑/下丘脑核团和脑桥核（Pn）。

在PAC期间活跃的rACC神经元

在PAC测试期间，rACC→Pn神经元的Ca2+活动逐步增加，通过头戴式显微镜记录、病毒追踪和光遗传学等方法，发现rACC→Pn神经元的活动与痛觉缓解期望密切相关。

通过抑制rACC→Pn通路显著降低了安慰剂镇痛效果，小鼠的疼痛阈值升高；而激活该通路则能在没有安慰剂条件训练的情况下诱导镇痛反应，表现出明显的镇痛效果。

光遗传学操控rACC→Pn通路影响PAC诱导的镇痛和疼痛行为

进一步，研究还发现，安慰剂镇痛依赖于表达δ-阿片受体（Oprd1）的Pn神经元。通过转录组学研究，发现Pn神经元中存在大量的Oprd1表达。通过化学遗传学手段特异性抑制这些Oprd1+ Pn神经元，会导致安慰剂镇痛效果显著减弱，而通过激活这些神经元，可以在没有条件反射的情况下引起镇痛效果。

此外，小脑的神经元（浦肯野细胞）在疼痛缓解期的活动模式与rACC→Pn神经元相似，说明小脑在认知疼痛调节中也发挥着作用。

Oprd1+ Pn神经元和小脑Purkinje细胞参与PAC诱导的镇痛

总的来说，这项研究揭示了安慰剂镇痛的神经基础，强调了心理因素如何通过特定的神经回路影响疼痛感知。研究结果为未来的疼痛管理策略提供了新的思路，可能通过靶向这些神经通路来改善疼痛治疗。研究首次明确了前扣带回皮质喙部（rACC）到脑桥核（Pn）的神经通路在安慰剂镇痛中的作用。这一发现为理解安慰剂效应的神经基础提供了新的视角，尤其是Pn在疼痛调节中的潜在角色。

原文链接：Neural circuit basis of placebo pain relief | Nature