Nature重磅 | 诱导癌细胞凋亡新技术，或对多数癌症有效！

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市场资讯前沿资讯 PNAS 重磅 | 一种新型癌细胞转移机制 - TargetMol

癌症转移是指肿瘤细胞从原始发生的部位侵入循环系统，转移到身体其它部位继续生长的过程，也是癌症相关死亡的主要原因。理想状态下，控制肿瘤的扩散可以极大程度地延长患者的寿命，但目前很少有专门针对转移的治疗方法。

癌症转移的原因涉及多种复杂的生物学和分子机制，除了血管生成、遗传和分子变化、肿瘤微环境以及免疫逃逸等常见原因外，在近期 PNAS 的新研究中，来自南加州大学的科学家还发现了一种新型肿瘤细胞扩散机制——GRP78 蛋白与一种转录因子 ID2 结合后会使癌细胞变得 极具侵入性。

78K-kDa葡萄糖调节蛋白（GRP78），也被称为BiP，由HSPA5基因编码，是热休克蛋白70（HSP70）家族的成员之一，也是一种内质网腔的分子伴侣。它参与蛋白质的折叠和组装，并在细胞内发挥重要的调节作用，还可以通过直接或间接的相互作用调节PI3K、TGF-β、CD44和KRAS等致癌驱动因子。在癌细胞中，GRP78通常过度表达，并且可以转位到其他细胞区域，获得新的功能，调节细胞稳态和肿瘤发生。

源于肺腺癌的研究

在最初的研究中，研究人员只是想了解肿瘤中 GRP78 与 EGFR 之间的联系（EGFR 的过表达和肿瘤细胞的转移、浸润、预后差有关）。他们使用了肺癌细胞系为研究模型，发现在人类肺腺癌（LUAD）中，GRP78 的 mRNA 表达水平比正常肺组织高，并且是 LUAD 患者生存的不良预后因子。

随后，他们 使用 siRNA 在 7 种不同 EGFR 基因型的人类非小细胞肺癌细胞系中敲低 GRP78。经过一系列的实验后发现，GRP78 的敲低可以降低 EGFR 的表达水平，而不影响 KRAS 的表达水平。这表明 GRP78 可能通过 转录调节 的方式 调控 EGFR 的表达。

▲GRP78在转录水平上调节EGFR表达

接下来他们使用免疫荧光显微镜检测了 GRP78 在人类肺癌细胞系中的定位，发现 GRP78 在肺癌细胞中不仅定位在典型的内质网近核区域，而且还定位在细胞核中。

在正常人类肺上皮细胞中，GRP78 在正常培养条件下无法在细胞核中检测到。但是，当细胞受到内质网应激刺激时，GRP78 在细胞核中的定位就变得明显。

为了进一步证实核内 GRP78 的存在，研究使用了一个 GRP78-GFP 融合蛋白，通过活细胞成像技术观察到 GRP78 在细胞核中的定位。证明了 GRP78 可以在肺癌细胞中转位到细胞核，并且在内质网应激下，GRP78 在细胞核中的定位会变得更加明显。

▲GRP78在人类肺癌细胞和内质网应激的正常肺上皮细胞中易位到细胞核

意外的发现

接下来，研究人员想要更多地了解 GRP78 进入细胞核后发生的事情。他们通过实验鉴定了 GRP78 的核定位信号（NLS），并意外揭示了 GRP78 在细胞核中的转录调节机制——GRP78 可以直接调节基本螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子 ID2 的表达，从而影响肺癌细胞的侵袭和迁移。

简而言之：ID2是一种基本螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子，具有肿瘤抑制作用。GRP78可以与ID2相互作用，从而阻断ID2对EGFR的抑制作用，从而促进EGFR的转录。并且，这种效应是依赖于GRP78的核定位信号（NLS）的。

研究人员还使用 RNA-Seq 分析技术，评估了核内 GRP78 对人类 H1975 肺癌细胞系中基因表达的影响。实验结果表明，GRP78 可以影响多个与肺癌细胞侵袭和迁移相关的基因的表达，包括 ID2、CDH1、CDH2、VIM、FN1 等。GRP78 可以通过与 ID2 相互作用，从而阻断 ID2 对这些基因的抑制作用，从而促进它们的转录，进而导致肿瘤细胞的迁移。

▲细胞核中的GRP78在人类肺癌细胞中调控与细胞迁移和侵袭相关的基因表达

总结

综上，这项研究为癌症的治疗提供了多种潜在新途径。这些途径包括调控 GPR78 以减少肺癌中 EGFR 的活性，或干预其与 ID2 的结合。此外，GRP78 还可与在癌症中扮演关键角色的其他核内蛋白相互作用，为癌症生物学领域探索了新的研究方向。虽然目前研究仅针对肺癌细胞展开，但 GRP78 在多种癌症类型中发挥类似作用，例如胰腺癌、乳腺癌和结肠癌等。

因此，GRP78 的作用不仅限于在内质网应激反应中的作用，还涉及多个细胞过程和通路。未来的研究应该更加全面地探索 GRP78 在癌症中的作用机制，以便更好地理解癌症的发生和发展，并为癌症治疗提供更有效的策略。

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参考资料：

[1] Liu Z, Liu G, Ha DP, Wang J, Xiong M, Lee AS. ER chaperone GRP78/BiP translocates to the nucleus under stress and acts as a transcriptional regulator. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(31):e2303448120. doi:10.1073/pnas.2303448120