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产品描述库设计
免疫肿瘤学文库设计中，特别关注了检查点蛋白，例如 PD-1、CTLA-4、CD152、CD279/74 和 PD-L1。
靶点的计算机筛选：
应用了基于结构的方法来寻找 TLR7 和 TLR8 受体的潜在抑制剂。我们分析并叠加了 PDB 中报告的所有相关蛋白质结构，以生成基于蛋白质结构的药效团模型。随后，通过一组已知有效和非活性化合物（参考集）验证了这两个模型。
TLR7 和 TLR8 与共结晶配体的复合物结构（上方一对）。图中展示了通过对接计算发现的先导化合物 Z242112334 在 TLR7 中的结合模式（左），以及另一先导化合物 Z1438692506 在 TLR8 结合空腔中的结合模式（右）。
基于4U97和2WOT结构，分别研究了两种具有已报道激酶活性的跨膜蛋白（IRAK4和TGFβR1）。配体结构需具备多个疏水核，并能与结合位点中的关键氨基酸形成强氢键，这是筛选潜在抑制剂的基本条件。然而，为了涵盖所有可能的结构与构象，在构建这些小型化合物库时，采用了疏水核与氢键的交替组合进行筛选。针对每种激酶，生成了两组约束条件子集，以建立最详尽的筛选模型。
左侧为结晶状态以及与对接分子 Z243559212 结合的 IRAK4；右侧为来自 RCSB 数据库的原始状态以及与 Z316882020 结合的 TGF beta R1。
关于PD-1与PD-L1的结合，目前已知的PD-L1抑制剂较少。我们应用了结构与空间限制来寻找能够类似地调节PD-L1结构的化合物。为了提高选择性并同时避免构象相似性，我们进行了两阶段筛选，最终选出了最有效的结合物。
共晶BMS-8结构（左上）及其显示相互作用的图示，以及结构相似、结合模式相近的Z195611316和Z942299126配体。
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