靶向蛋白质降解的砌块库

靶向蛋白质降解的砌块库

Degrader Building Blocks for Targeted Protein Degradation

很棒

产品编号 LF2500

抑制功能性蛋白活性是传统小分子药物开发的主要策略。相比之下，靶向蛋白降解作为药物研发中一种新兴的替代策略，旨在通过降低疾病相关蛋白的总表达水平实现治疗目的。传统小分子或抗体药物通常仅能作用于约20%的蛋白质组，而蛋白降解技术则为剩余80%的靶点提供了干预可能。
合成靶向蛋白降解剂（常被称为蛋白水解靶向嵌合体PROTACs）通过改变泛素-蛋白酶体系统的作用机制，从而调控致病蛋白的功能状态。这类双功能小分子能同时与靶蛋白和E3连接酶结合，诱导二者空间构象的接近，最终通过触发选择性细胞内蛋白水解过程，实现靶蛋白的泛素化及降解。
我们推出的PROTAC构建模块库包含1,600多种化合物，这些化合物与已知的E3连接酶靶向分子及连接子分子（聚乙二醇、烷基链、烷基/醚链）具有显著相似性。

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背景信息
PROTAC分子通过两个活性结构域和一个连接链设计而成（图1）：

主配体：与靶蛋白（POI）结合，该靶蛋白是待降解的药物目标。
次配体：与E3泛素连接酶结合。
中间的交联剂：将两个部分连接在一起。

Degrader Building Blocks for Targeted Protein Degradation

图1. 全PROTAC降解剂示意图

PROTACs的设计可能远非简单直接，因为任何分子片段的微小改变都可能影响其与靶蛋白或E3连接酶的结合，或三元复合物的形成。
此外，其分子量（通常为800道尔顿或更高）对结构优化提出了挑战。另外，由于PROTACs需同时与靶蛋白和E3连接酶结合，其可降解的蛋白质范围仅限于能与小分子有效结合的蛋白质。

化合物筛选方案
该筛选库的设计基于已知PROTAC分子和E3连接酶配体的结构及活性数据（采用二维指纹相似性搜索，塔尼莫托指数≥0.85），同时参考了已知PROTAC交联剂的一般结构特征（图2）。从内部数据库中共筛选出1,600余种结构多样的化合物。我们的构建模块库通过持续新增合成的PROTAC配体与交联剂不断扩展（图3）。