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【14期】TargetMol明星分子—— Durlobactam

Durlobactam sodium salt 货号 T11125，是 Durlobactam 的钠盐形式，别名 ETX2514、杜巴坦钠、杜洛巴坦钠，是一种 β-内酰胺酶抑制剂，对 β-内酰胺酶的 A、C、D类均有不同程度的抑制作用。 Durlobactam sodium salt 可用于对包括鲍曼不动杆菌在内的耐药革兰氏阴性菌的研究。

▲杜洛巴坦分子结构

0β-内酰胺酶背景介绍

β-内酰胺酶（β-lactamases）是一类由某些细菌生成的酶，已知的有四类（A、B、C和D类），可以使细菌产生多重抗药性，对抗β-内酰胺类抗生素（比如青霉素、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯等）。β-内酰胺类抗生素是现有的抗生素中使用非常广泛的一类，这些抗生素的分子结构有一个共同点：称为β-内酰胺的四元环核心，β-内酰胺酶利用水解打破β-内酰胺四元环使抗生素分子失去药理作用，使细菌产生抗药性。

β-内酰胺酶通常由革兰氏阴性菌生成，包括具有临床意义的 鲍曼不动杆菌-钙酸杆菌复合物（ABC）家族。由于ABC能够迅速获得多重耐药性（包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢菌素类和碳青霉烯类），临床治疗选择有限，因此这种细菌被认为是严重的全球公共卫生威胁^[1]，开发针对此类细菌的药物具有重大临床意义。

▲ A,B,C,D类 β-内酰胺酶的晶体结构

Durlobactam药理学应用

Durlobactam 是一种新型广谱静脉输注的 β-内酰胺酶抑制剂，常与 β-内酰胺类抗生素联用，尤其是 Sulbactam（舒巴坦）。舒巴坦是一种静脉输注的β-内酰胺类抗生素，在治疗鲍曼不动杆菌感染中具有内在抗菌活性。

2023年5月，Sulbactam/Durlobactam（XACDURO®）在美国被FDA批准用于18岁及以上的患者，治疗由 ABC 易感分离株引起的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎（HABP/VABP）。该药是一种联合包装的抗菌产品，用于治疗鲍曼不动杆菌-钙酸杆菌复合物（ABC）引起的感染。杜洛巴坦联合使用可防止 ABC 产生的 β-内酰胺酶对舒巴坦的降解，提高药效^[2]。

▲舒巴坦-杜洛巴坦抗菌药

临床研究

在 Sulbactam/Durlobactam 的 3 期临床试验中，比较了 Sulbactam/Durlobactam 与粘菌素联合 亚胺培南-西司他丁（Colistin）作为背景治疗对碳青霉烯耐药 ABC 引起的严重感染患者的有效性和安全性。
研究将 181 名患者随机分为 2 组；其中 125 名经实验室证实具有碳青霉烯耐药性 ABC 分离株的患者被纳入主要疗效分析。Sulbactam/Durlobactam 组 63 例患者中 28 天全因死亡率为 12 例（19%），Colistin 组 62 例患者中20例（32%），Sulbactam/Durlobactam的肾毒性发生率显著低于Colistin（如下图），且 Sulbactam/Durlobactam 组严重不良事件也低于Colistin组^[3]。

▲Sulbactam/Durlobactam的肾毒性发生率显著低于Colistin

产品编号：T11125

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参考文献：

[1] Tooke CL, Hinchliffe P, Bragginton EC, et al. β-Lactamases and β-Lactamase Inhibitors in the 21st Century. J Mol Biol. 2019;431(18):3472-3500. doi:10.1016/j.jmb.2019.04.002

[2] Keam SJ. Sulbactam/Durlobactam: First Approval. Drugs. 2023;83(13):1245-1252. doi:10.1007/s40265-023-01920-6

[3] Kaye KS, Shorr AF, Wunderink RG, et al. Efficacy and safety of sulbactam-durlobactam versus colistin for the treatment of patients with serious infections caused by Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex: a multicentre, randomised, active-controlled, phase 3, non-inferiority clinical trial (ATTACK). Lancet Infect Dis. 2023;23(9):1072-1084. doi:10.1016/S1473-3099(23)00184-6