NMDA受体筛选化合物库

N-methyl-D-aspartate (NMDA) Receptor Screening Library

很棒

NMDA受体已成为发现和开发新型神经保护药物的重要治疗靶点。研究表明，NMDA受体介导的兴奋性毒性在缺血性脑卒中及精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病的病因学中起关键作用。NMDA受体拮抗剂是一类通过竞争性抑制N-甲基-d-天冬氨酸受体发挥作用的麻醉剂。
N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）亚型谷氨酸受体是由两个GluN1和两个GluN2亚基（亦称NR1与NR2）组成的异源四聚体，包含两个必需NR1亚基和两个区域定位NR2亚基。其结构可按功能域划分为：ζ亚基（GRIN1）、ε亚基（GRIN2A、GRIN2B、GRIN2C或GRIN2D）及第三亚基（GRIN3A或GRIN3B）形成的异源多聚体通道，所有亚基通过二硫键连接。
NR1亚基主要结合协同激动剂甘氨酸，NR2亚基则负责结合神经递质谷氨酸。NMDA受体的激活需要谷氨酸或天冬氨酸（后者受体刺激活性较低）的结合。此外，NMDAR需要协同激动剂甘氨酸的结合才能有效开启离子通道——该通道是受体的组成部分。胞外结构域包含两个球状结构：调节结构域和配体结合结构域。在通道孔或由两个亚基形成的空腔中还存在多个结合位点。
我们最新构建了一个包含1000多种结构多样类药物的NMDA通道阻滞剂筛选化合物库，通过分子对接技术筛选并针对不同结合位点分为四个子集（图1）：
• 结合并阻断谷氨酸位点的竞争性拮抗剂
• 结合并阻断甘氨酸位点的甘氨酸拮抗剂
• 通过结合变构位点抑制NMDAR的变构调节剂
• 通过结合离子通道内部结构阻断通道的非竞争性拮抗剂
所有化合物均经过PAINS筛选和内部药物化学过滤器处理，以去除活性/毒性/不良基团。