一文带你读懂热点“细胞死亡”！

细胞死亡是通过清除受损、老化或有害的细胞来维持发育过程中的形态发生和生理稳态的重要机制。它还通过消除受感染的细胞来减少病原体的传播。近期，一篇发表于Cell上的关于细胞死亡的综述引起了广泛关注。

程序性细胞死亡（PCD，Programmed Cell Death）包括细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁死亡以及与自噬和非程序性坏死相关的细胞死亡过程。在这篇文章中，作者探讨了 PCD 在多种常见疾病中的作用，并讨论了 不同的细胞死亡信号级联和疾病发病机制之间的相互作用。

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细胞死亡可以是非溶解性的，表现为免疫相对沉默的凋亡，或者是溶解性的且具有促炎作用的坏死。在多细胞生物中，基因程序化的细胞死亡是维持生理稳态的重要机制。而单细胞生物也可以通过细胞死亡来抵御病原体侵袭或在适应营养匮乏时限制群落大小。

非溶解性细胞死亡程序最初是基于其形态学特征来定义的，包括 细胞质空泡化、核凝缩 和 细胞膜起泡 等。其背后的分子机制经过三个不同领域的多年研究才逐渐清晰。

内源性凋亡——从线虫到哺乳动物

文章由研究凋亡的秀丽隐杆线虫引出主题，首先详细讲述了内源性凋亡途径及其过程中所涉及到的关键细胞因子。进一步将哺乳动物的内源性凋亡信号传导途径与秀丽隐杆线虫和果蝇的凋亡信号传导途径进行对比。

它们的相似之处在于：均通过使用支架蛋白来协调半胱天冬酶（caspase）的激活，进而诱导凋亡。在秀丽隐杆线虫中，CED-4 担当此功能，负责激活半胱天冬酶 CED-3。而在哺乳动物中，则是通过凋亡肽酶激活因子 1 介导 caspase-9 的聚合。

这一过程在 BCL-2 同源区 3（BH3）-仅蛋白（BH3-only proteins），包括 BH3 相互作用域死亡拮抗剂（BID）、BCL-2 相互作用杀手（BIK）、BCL-2 相互作用的细胞死亡介质（BIM）、BCL-2 修饰因子（BMF）、harakiri（HRK）、NOXA（也称为12-肉豆蔻酸-13-醋酸诱导蛋白1）、以及 p53 上调的凋亡调节剂（PUMA）。与BCL-2蛋白家族的促存活成员结合，从而抑制其功能。这些 BH3-仅蛋白会在发育信号或应激刺激的作用下表达增强。

BCL-2蛋白家族

文章还深入探讨了 BCL-2 蛋白家族的重要性。BCL-2 家族的成员可以分为三类：促凋亡的 BH3-only protein（包括BIM、PUMA和被蛋白水解裂解的BID称为截短的BID或tBID）；定位于线粒体外膜外侧的促生存蛋白（如BCL-XL、BCL-W 、MCL-1和A1/BFL-1）；以及促凋亡效应蛋白 BAX、BAK 和 BOK。

外源性凋亡和坏死性凋亡

外源性凋亡和坏死性凋亡途径主要由死亡受体（death receptor）结合配体触发。这一过程通过 caspase-8 传递凋亡信号。当 caspase-8 被抑制时，可能发生坏死性凋亡，这是一种溶解性的细胞死亡形式。

坏死性凋亡可能作为一种抗病毒防御机制而进化，因为部分病毒可以编码caspase-8的抑制蛋白，以防止凋亡的发生。与内源性凋亡途径中的 caspase-9 相似，caspase-8 通过裂解并激活 caspase-3 和 7 来执行凋亡程序。

在外源性凋亡或坏死性凋亡的机制中，配体和死亡受体的配对包括 FAS 配体（FASL）与 FAS、肿瘤坏死因子（TNF）或淋巴毒素-α 与肿瘤坏死因子受体 1（TNFR1）、TNF 样细胞因子 1A（TL1A）与死亡受体 3（DR3）以及与 TRAILR1 或 TRAILR2 相关的诱导凋亡配体（TRAIL）。

除了死亡受体之外，外源性凋亡或坏死程序（necroptosis）的机制也可以通过 Toll 样受体 3（Toll-like receptor 3, TLR3）、TLR4 或 Z-DNA 结合蛋白 1（Z-DNA binding protein 1, ZBP1）被激活。（如下图所示）

炎症小体诱导的GSDMD依赖性焦亡

焦亡（Pyroptosis）是一种由细胞质膜上的 gasdermin 孔洞引起的细胞死亡方式，是对感染沙门氏菌的巨噬细胞的研究中发现的独特细胞死亡程序。这种由感染巨噬细胞的死亡依赖于 caspase-1 的活化，caspase-1 的激活可以通过蛋白水解成熟的 IL-18 和内源性发热因子 IL-1β，并通过切割 gasdermin D（GSDMD）引起焦亡。

炎症小体（Inflammasomes）是由 Caspase-1 在细胞质中形成的活性二聚体的复合体。这些复合体能够应答特定的损伤相关分子模式（DAMPs）或病原体相关分子模式（PAMPs）触发的蛋白质，从而组装成寡聚骨架。（如下图所示）

铁死亡

铁死亡是一种非凋亡性的死亡形式，由于细胞积累致命水平的依赖铁的磷脂过氧化物引发。经历铁死亡的细胞会破裂，但磷脂过氧化物如何破坏质膜的完整性尚不清楚。

合成易氧化膜脂的代谢酶（例如，长链酰基辅酶A合成酶家族成员4 [ASCL4] 和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3 [LPCAT3]）和氧化膜脂的铁依赖酶（例如花生四烯酸脂氧酶）是铁死亡的易感性的关键因素（如下图所示）。

常用的铁死亡诱导剂包括小分子 Erastin 和 RSL3，它们通过干扰限制膜脂过氧化物的机制发挥作用。RSL3 抑制谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4），是一种利用谷胱甘肽将脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇的脂质过氧化物酶。Erastin 则通过使半胱氨酸用于谷胱甘肽合成的 xc−系统来耗尽细胞内谷胱甘肽。此外，抑制其它自由基清除代谢物的产生，如辅酶 Q10（CoQ10）和四氢生物蝶呤（BH4），也可以使细胞对铁死亡更加敏感。

铁死亡与众多疾病的关联已经被指出，但其检测仍然面临挑战，主要是因为缺乏能够特异性区分这种细胞死亡形式的独特标记物。

小结

细胞死亡在多细胞生物的存活和适应中扮演着至关重要的角色，但必须严格调节以防止疾病。对细胞死亡信号机制的深入理解，能够启发我们在疾病治疗的新思路，通过干预异常细胞死亡以期达到治疗效果，同时，使用特定的激活标记来检测这些死亡途径也面临着技术挑战。因此，是否能够通过抑制或者诱导特定的死亡途径在临床上带来益处，还需要进行大量的研究。

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参考资料：

Newton K, Strasser A, Kayagaki N, Dixit VM. Cell death. Cell. 2024;187(2):235-256. doi:10.1016/j.cell.2023.11.044