Nature重大突破！又一“不可成药”靶点被终结，发现首个已知的活性位点磷酸酶抑制剂AC484

免疫检查点疗法是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞的有效方法。然而，多数患者对当前的免疫疗法无应答且易产生耐药性，因此亟需新的方法来解决这一困境。

酪氨酸磷酸酶PTPN2/N1是炎症的中枢调节因子，这两种蛋白的缺失可增加癌细胞对免疫检查点阻断疗法的敏感性，有望克服耐药性的问题。但磷酸酶是一类“不可成药”靶点，其药物开发极具挑战性（关于“不可成药”靶向策略可见往期推文：攻克“不可成药”，这些策略你都知道吗？）。

在近期发表于Nature的一篇论文中，研究人员基于结构的药物设计和药物样性质的优化，发现了 首个已知的活性位点磷酸酶抑制剂ABBV-CLS-484（AC484）（陶术有现货供应，欢迎咨询采购~），可通过抑制 PTPN2/PTPN1，使 T 细胞和 NK 细胞变为更强大的肿瘤细胞杀手，也使得肿瘤细胞更易遭受攻击。

▲原文首页截图

先前已有研究表明，如果肿瘤细胞中 PTPN2/N1 基因缺失，会导致对干扰素（IFNs）的信号转导增强，从而提高抗肿瘤效应，包括停滞肿瘤生长、增加免疫细胞趋化因子产生以及提高抗原呈递[2]。

因此，研究团队基于这个发现，经过分子设计，成功发现了两种化合物，A-650 和AC484，它们具有对 PTPN2/N1 的抑制作用。然而，A-650 在细胞水平上表现一般，而AC484则展现了出色的药物代谢动力学特性，有望成为用于口服给药的候选药物。

▲AC484的发现

AC484如何帮助增强免疫系统对抗癌症？

研究通过对比野生型小鼠和免疫缺陷小鼠的实验结果，发现AC484在体外剂量依赖性地增强了 IFNγ 驱动的肿瘤细胞生长停滞的效果，且效果可与 TPN2/N1 敲除的肿瘤细胞相媲美，抑制效果优于单一的 PTPN2 或 PTPN1 敲除。

接下来，研究人员对AC484在人类免疫细胞中的影响进行了评估。通过使用AC484处理预先刺激的人类全血样本，并测量 SATA 蛋白的磷酸化水平以及免疫激活情况。发现，AC484处理剂量依赖性的增加了 STAT5 的磷酸化水平、增加了 IFNγ 诱导的 STAT1 磷酸化和趋化因子 CXCL10 的产生、增强了人全血中的 T 细胞激活和功能，同时，AC484还导致了 TCR 刺激后 CD69 表达水平的剂量依赖性增加，同时也增加了 IFNγ 和 TNF 等细胞因子的产生，表明AC484 通过抑制 PTPN2/N1，增强了人类免疫细胞功能。

▲AC484增加了小鼠和人类肿瘤细胞对IFNγ的敏感性，并增强了T细胞的激活和功能

进一步，研究人员对 AC484 在肿瘤免疫治疗中的潜在机制进行了深入研究。发现 AC484 治疗在小鼠体内显著增加了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的总数，减少了调节性 T 细胞数量，提高了 NK 细胞的数量和活性，同时减少了 CD8 T 细胞中耗竭标志物 TIM-3 和 TOX 的表达。这种治疗还引发了多个 JAK-STAT 信号通路的激活。

此外，AC484 改善了 T 细胞的代谢功能，增强了线粒体活性，提高了细胞外酸化率（extracellular acidification rate），这有助于提高 T 细胞和 NK 细胞的效应功能。最重要的是，AC484 减少了 T 细胞的耗竭，增强了它们对肿瘤的免疫毒杀作用。这些机制使 AC484 在抗癌治疗中表现出与传统 PD-1 抑制剂不同的作用机制。

▲AC484可激活TME中的JAK-STAT信号通路并诱导独特的T细胞分化状态

研究人员还探究了 AC484 通过口服给药的方式能否抑制 PTPN2/N1 达到治疗效果。结果表明，AC484 在多个癌症类型的小鼠模型中都表现出了显著的疗效，并且，经过 AC484 处理的 T 细胞即使在停药后，仍然保持了改善的效应功能和细胞毒性。

小结

综上，这项研究介绍了一种新型的 PTPN2/N1 抑制剂，AC484，以及其对肿瘤免疫治疗的影响。AC484 不仅提高了癌细胞对干扰素 γ（IFNγ）的敏感性，还增强了 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的激活和效应功能。该药物在多种临床前模型中表现出良好的耐受性，并对联合抗 PD-1 治疗，包括对抗 PD-1 抗体耐药模型，具有显著的疗效。

此外， AC484 通过激活多种 JAK-STAT 信号通路，包括 IL-2-STAT5，提高了免疫效应细胞的功能，同时改善了 T 细胞的耗竭状态。

这项研究结果表明 AC484 有望克服肿瘤免疫逃逸机制，提高免疫细胞的细胞毒性和持久性，为肿瘤免疫治疗领域提供新的治疗策略。目前，AC484 已进入I期临床试验（NCT04777994），将作为单药或与抗 PD-1 联合用于实体瘤的治疗。让我们期待后续的研究结果吧！

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参考资料：

[1] Baumgartner, C.K., Ebrahimi-Nik, H., Iracheta-Vellve, A. et al. The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06575-7

[2] Manguso, R., Pope, H., Zimmer, M. et al. In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target. Nature 547, 413–418 (2017). https://doi.org/10.1038/nature23270