TargetMol明星分子—氯喹（Chloroquine）

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氯喹（CQ，Chloroquine）是一种常见的抗疟药。除具有抗疟作用外，还可用于抗炎、抗病毒以及抗肿瘤治疗。其核心结构是7-氯喹啉环。

▲氯喹分子式

氯喹作用机制

抗疟机制

1.疟原虫有浓集氯喹的特异机制：应用氯喹后，疟原虫溶酶体内药物的含量高出宿主溶酶体千倍以上；

2.氯喹结合DNA：氯喹通过喹啉环上带负电的7-氯基与DNA的鸟嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间。与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA转录；

3.提升pH值：氯喹为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，增大其细胞液的pH值，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖；pH值的升高也可抑制细胞内自噬溶酶体的融合与降解。

耐药性：疟原虫对氯喹耐药性的发生，可能与其从体内排出药物增多和代谢加速有关。

不良反应：氯喹用于治疗疟疾时，一般能良好耐受，仅有轻度头晕、头痛、胃肠不适和皮疹等，停药后迅速消失。治疗剂量和毒性剂量之间的差距很窄，存在胃肠道并发症、视网膜病变、心脏毒性等诸多毒性。

在氯喹的结构优化研发中，衍生出了多种结构类似物。其中，HCQ（羟氯喹）在氯喹的基础上引入了羟基，在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广，毒性降低。

▲CQ及其类似物的化学结构^[1]

自噬机制

自噬是介导各种细胞内物质到溶酶体降解和再循环的主要机制。许多研究已证明了自噬对疾病的重要保护作用。

在癌症中，自噬促进了对癌细胞有效转移至关重要的几种生物学途径，包括迁移和侵袭、上皮-间质转化的调节、对失巢凋亡（anoikis）的抵抗以及对营养剥夺和缺氧的适应。抑制肿瘤内的自噬是一种抗癌治疗方法。氯喹 (CQ) 及其衍生物羟氯喹 (HCQ）是获FDA批准的唯二自噬抑制剂。

▲自噬在原发性肿瘤和转移中的作用^[²^]

促凋亡机制

氯喹可不依赖于自噬抑制而激活癌细胞的凋亡。

细胞凋亡异常可导致癌症。PI3K/AKT/mTOR信号通路对细胞生存、增殖和分化至关重要，尤其是在肿瘤细胞中，针对这一途径的抑制剂开发，也是癌症治疗研究的焦点之一。据报道，氯喹可以增强PI3K/AKT/mTOR抑制剂对小鼠乳腺癌细胞67NR和4T1的体外作用。

▲CQ/HCQ在癌细胞中的作用机制^[⁴^]

抗炎症机制

氯喹可通过抑制Toll样受体、内溶酶体活性、炎性细胞因子的释放、NADPH氧化酶（NOX）的活性以及钙（Ca²⁺）信号等多种途径协同减少促炎细胞因子的产生和释放，发挥免疫调节作用。这有助于在自身免疫性疾病中恢复免疫平衡，控制疾病进展 ^[6^]。

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氯喹的应用

抗疟疾

氯喹作为传统的抗疟药，尽管近年来出现了抗药性疟原虫的问题，但氯喹在特定情况下仍可用于疟疾的治疗。此外，氯喹的结构优化与毒性的降低也是目前的热点。

抗肿瘤

当前，氯喹已被用作抗癌临床试验的补充剂。

研究表明，氯喹与顺铂联用可有效增强顺铂诱导的肿瘤细胞凋亡；氯喹可有效提高吉西他滨对胆囊癌细胞的抑制作用，促进癌细胞的凋亡；氯喹可与紫杉醇联合用于增强三阴性乳腺癌模型的抗肿瘤作用。

此外，氯喹在癌症放疗中可用作增敏剂。低剂量氯喹 (10 μM)足以增强乳腺癌细胞的放射致敏性并诱导细胞死亡，而不会产生明显的细胞毒性^[⁴^]。

▲CQ抗肿瘤类型在人体内的分布及其相关机制^[5^]

免疫性疾病

氯喹可用于用于治疗风湿病、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎等免疫性疾病。

尤其在系统性红斑狼疮中，氯喹是基础用药之一，可以长期使用以控制疾病^[⁶^]。

抗病毒研究

氯喹可通过提高病毒/细胞融合所需的内体pH值，能阻断冠状病毒、逆转录病毒等pH依赖性病毒的复制；可干扰SARS-CoV细胞受体糖基化达到抑制病毒复制的目的。

目前已发现氯喹有体外的抗 HIV-1 活性^[⁷^]和体外抗埃博拉病毒活性^[8^]。并且磷酸氯喹已于2020年被纳入为新型冠状病毒肺炎治疗药物^[9^]。

参考资料：

[1]Liu Y, Meng Y, Zhang J, et al. Pharmacology Progresses and Applications of Chloroquine in Cancer Therapy. Int J Nanomedicine. 2024;19:6777-6809. Published 2024 Jul 5. doi:10.2147/IJN.S458910

[2]Debnath J, Gammoh N, Ryan KM. Autophagy and autophagy-related pathways in cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24(8):560-575. doi:10.1038/s41580-023-00585-z

[3]Nirk EL, Reggiori F, Mauthe M. Hydroxychloroquine in rheumatic autoimmune disorders and beyond. EMBO Mol Med. 2020;12(8):e12476. doi:10.15252/emmm.202012476

[4]Agalakova NI. Chloroquine and Chemotherapeutic Compounds in Experimental Cancer Treatment. Int J Mol Sci. 2024;25(2):945. Published 2024 Jan 12. doi:10.3390/ijms25020945

[5]Liu Y, Meng Y, Zhang J, et al. Pharmacology Progresses and Applications of Chloroquine in Cancer Therapy. Int J Nanomedicine. 2024;19:6777-6809. Published 2024 Jul 5. doi:10.2147/IJN.S458910

[6]韩晓晓,邓国民.氯喹及羟氯喹在风湿性自身免疫病中的研究进展[J].医学研究杂志,2022,51(04):10-13+17.

[7]Boelaert JR, Piette J, Sperber K. The potential place of chloroquine in the treatment of HIV-1-infected patients. J Clin Virol. 2001;20(3):137-140. doi:10.1016/s1386-6532(00)00140-2

[8]Dowall SD, Bosworth A, Watson R, et al. Chloroquine inhibited Ebola virus replication in vitro but failed to protect against infection and disease in the in vivo guinea pig model. J Gen Virol. 2015;96(12):3484-3492. doi:10.1099/jgv.0.000309

[9]Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020;177:104762. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104762