药物游离态or盐型，实验到底怎么选？

小陶的药理学笔记：药物游离态or盐型，实验到底怎么选？

小分子化合物在医学研究和药物开发中扮演着非常重要的角色。它们的物理化学属性，如稳定性、溶解性和生物利用度，直接影响着其在实验和临床应用中的表现^[1]。

在实验操作中，选择合适的化学形态对于确保化合物最终的应用效果至关重要。本期，小陶将与大家一起探讨游离态与盐型小分子化合物的区别及其特点，帮助您更好地理解它们在药物研发中的应用。

化合物的游离态和盐型

1）游离态：

通常指药物的原始形态，未与任何其他离子结合。它们的溶解性、稳定性和生物利用度可能因化合物而异。

2）盐型：

是药物与酸或碱形成的盐。这些盐 通常具有比游离态更好的溶解性、吸收性和稳定性。

在化学研究中，盐是指一类金属离子或铵根离子（NH⁴⁺）与酸根离子（阴离子）通过离子键结合形成的化合物，溶于水会离解出所有的离子。阳离子当中，钠离子、钾离子及铵离子的盐均可溶于水；而阴离子中，硝酸盐离子及碳酸氢盐离子的盐类可在水中溶解。除了硫酸钡、硫酸钙及硫酸铅外，大部份的硫酸盐离子的盐类也都可以溶于水。这也正是盐型的溶解性更好的原因。

如何选择？

常用的成盐剂为氯离子和钠离子。盐酸（HCl）是安全的，而氯在动物体内含量丰富，是一个非常便捷的选择，而且由于它是一种强酸，它会与大多数碱性化合物形成盐。反之，对于酸性药物，钠盐占主导地位，因为它也丰富且安全。如果盐酸盐或钠盐不成功，还有很多其他选择，比如硫酸盐、磷酸盐、钾盐、钙盐等。

由于盐具有根据所需的药物功能去设计原料药的能力，因此在制药行业中被广泛使用，据统计，超过 50% 的药物分子是以盐的形式给药的^[2]。成盐是 提高药物化合物溶解度和溶解速率的常用方法，对于水溶度中等至低的化合物特别重要，成盐后可以改善有问题的难溶性化合物的药物释放，且 成盐对药物的生物利用度影响不大。

例如哺乳动物细胞中的内源性 2′,3′-环鸟苷腺苷酸（2′, 3′-cGAMP），其钠盐形式（2′, 3′-cGAMP sodium ）的水溶性和稳定性比游离态更好，故科研使用频率也会更高（游离态溶解度< 1 mg/mL ，钠盐形式溶解度45.0 mg/mL）。

已报告的不同盐基药物的人体生物等效性研究表明，尽管虽然不同盐基水溶性也不同，但尚未有报道显示它们的生物利用度存在显著差异。

例如，碱性抗高血压剂的不同成盐形式，固有的溶解速率显著不同，未见报告生物利用度改变。已有文献报道萘夫胺的草酸盐和柠檬酸盐的生物利用度没有差异，以及健康志愿者在口服奎宁的盐酸盐、硫酸盐和碳酸乙酯盐后，奎宁的 Cmax、Tmax 或 AUC 没有显著差异^[3，4]。

▲与游离碱形式相比成盐后药物释放的改善

为什么盐形式的化合物更受欢迎？

盐型通常更易于处理和配制，特别是在药物制剂中。随着小分子化药研发的持续发展，越来越多的新药分子正面临着分子结构导致的 溶解度低、生物利用度有限 的困境，限制了药物预期药效的实现。

关于改善溶解度的方法，优先的就是在活性药物成分（API）层面以考虑成盐 或成共晶的方式，盐型的选择通常基于其对药物的整体性能的改善，包括吸收率、分布、代谢和排泄特性。因此，在药物化学和药物开发中，盐形式的化合物通常比游离态更受欢迎。

小结

在选择小分子化合物时，其稳定性、溶解性和生物利用度都是需要考虑的重要因素。盐型由于其改进的物理化学特性，如 更好的溶解性和稳定性，通常是科研工作者的首选。

值得注意的是，并非所有药物都适合形成盐，这取决于药物的化学结构和预期用途。在某些情况下，游离态的药物可能更为合适。此外，在实验过程中如果遇到难溶性或者不稳定性的化合物时，欢迎联系陶术生物的工作人员~

参考资料：

[1] Elder DP, Holm R, Diego HL. Use of pharmaceutical salts and cocrystals to address the issue of poor solubility. Int J Pharm. 2013;453(1):88-100. doi:10.1016/j.ijpharm.2012.11.028

[2] Williams HD, Trevaskis NL, Charman SA, et al. Strategies to address low drug solubility in discovery and development. Pharmacol Rev. 2013;65(1):315-499. doi:10.1124/pr.112.005660

[3]Duong TV, Nguyen HT, Taylor LS. Combining enabling formulation strategies to generate supersaturated solutions of delamanid: In situ salt formation during amorphous solid dispersion fabrication for more robust release profiles. Eur J Pharm Biopharm. 2022;174:131-143. doi:10.1016/j.ejpb.2022.04.002

[4] Riikonen J, Xu W, Lehto VP. Mesoporous systems for poorly soluble drugs - recent trends. Int J Pharm. 2018;536(1):178-186. doi:10.1016/j.ijpharm.2017.11.054