作为人体储存多余铁和合成铁调素的主要器官，肝脏是维持人体内铁平衡的基石。有研究发现，肝脏铁过量会导致谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），但其具体机制仍未被阐明。

2024年8月13日，浙江大学王福俤、闵军霞团队及温州医科大学郑明华团队联合研究了 肝脏铁含量与MAFLD发展的关系，并揭示了铁螯合剂对MASH进展的影响及其潜在的机制，为针对代谢相关脂肪型肝炎的治疗提供了新的靶向策略。相关内容已发表于 Cell Metabolism。

肝脏铁含量与MASH发生发展相关

MASH 是一种由代谢功能障碍引起的肝脏炎症性疾病，是 MAFLD 的病理亚型。其主要特征是肝脏中脂肪的异常积累（脂肪变性）、炎症反应和肝纤维化。MASH 在全球范围内的流行率正逐年递增 ，但迄今为止，只有 Resmetirom 一款药物被FDA批准用于治疗MASH。

 

在这项研究中，为了确定肝脏铁过量与 MASH 的联系，研究者对临床患者、饮食诱导的MASH模型、高铁饮食（HID）喂养的小鼠中分别进行了肝脏铁含量的分析 。结果发现：

1.在494名代谢相关脂肪肝疾病患者中，随着患者疾病进展程度的增加，肝铁沉积也逐渐增加，尤其是男性患者，铁沉积非常明显。

 

2在饮食诱导的MASH模型中，也能观察到明显的肝脏铁过量和炎症。具体表现为促炎细胞标志物及炎症细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）水平的升高。

 

3.在高铁饮食（HID）喂养的小鼠中，ALT、AST和乳酸脱氢酶（LDH）等肝损伤蛋白标志物水平及肝脏甘油三酯（TGs）含量显著升高。炎症细胞因子水平和促炎、促纤维化基因的mRNA表达也显著升高。确定了肝脏铁过量与MASH的进展存在着因果关系。

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▲研究示意图

随后，研究者在 MASH 模型中使用铁螯合剂 FerroTerminator1 (FOT1，也称CN128)、 Deferoxamine (DFO) 以及 Deferasirox (DFX) 进行治疗。

结果显示，与 DFO 和 DFX 相比，FOT1 在治疗 MASH 方面展现出更强的疗效和更好的安全性。

FOT1 在 MASH 小鼠模型中显著降低了肝脏铁含量，改善了肝脏损伤、纤维化、甘油三酯水平和巨噬细胞浸润，并减轻了全身胰岛素抵抗。此外，FOT1治疗还抑制了与炎症和纤维化相关的基因表达。在MASH较为严重的小鼠中，FOT1的长期治疗显著改善了肝损伤和铁含量，并减少了肝脏炎症因子。

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▲FOT1可有效预防MASH

FOT1作用的分子机制

铁过量会导致活性氧（ROS）的产生和脂质过氧化的形成，这些过程是铁死亡的重要步骤。在 MASH 中，铁死亡被认为是肝脏损伤和疾病进展的一个重要机制。

FOT1 的作用在于通过降低肝脏 MDA（脂质过氧化的产物，常用作氧化应激和细胞损伤的生物标志物） 含量和提高 GSH/GSSG（谷胱甘肽与氧化谷胱甘肽比率的变化可以反映细胞的氧化还原状态和抗氧化能力） 比率，减少脂质过氧化，从而抑制与铁过量相关的铁死亡，这一过程可能通过影响 Acsl4 基因表达实现。

小贴士

Acsl4（长链脂肪酸酰基转移酶4）在脂质代谢中起着关键作用，其表达的上调与铁死亡的发生密切相关。

为了阐明这一机制，研究者在多种 MASH 小鼠模型中进行了 RNA-seq 分析。发现 FOT1 的治疗显著降低了 Acsl4 的表达，并且与改善的肝脏损伤、降低的 NAS（非酒精性脂肪性肝炎评分）和纤维化评分相关联。

随后还探讨了 FOT1 对 Acsl4 的转录调控机制，发现 c-Myc 作为一个重要的转录因子，其在 MASH 模型中表达上调，而 FOT1 治疗则显著下调了 c-Myc 的表达。为了验证 c-Myc 是否直接调控 Acsl4，研究人员进行了荧光素酶报告实验。他们构建了包含 Acsl4 启动子区域的荧光素酶报告载体，并在 HEK293T 细胞中共转染了 c-Myc 表达质粒。结果显示，c-Myc 的过表达显著增强了荧光素酶活性，而突变的结合位点则未能增加荧光素酶活性。确认了 Acsl4 是 c-Myc 的直接靶点。

随后的 Acsl4 抑制剂 Abemaciclib的实验结果也支持了 FOT1 通过抑制 Acsl4 来改善 MASH 的假设。

 

▲c-Myc-ACSL4 轴在 MASH 进展中发挥了重要作用

小结

综上，该研究表明，新型铁螯合剂 FerroTerminator1（FOT1）能够显著抑制 MASH 的发展。FOT1 通过抑制 Acsl4 诱导的铁死亡来保护肝细胞，降低肝脏铁负荷并减少活性氧生成，从而减轻肝脏损伤和炎症反应。同时，c-Myc 作为关键转录因子，直接调控 Acsl4 的表达，在 MASH 模型中，c-Myc 的上调与 Acsl4 的表达增加密切相关。

 

研究还探讨了 FOT1 在临床应用中的潜力，特别是在改善代谢紊乱方面，并指出未来研究方向可以进一步探索针对 c-Myc 和 Acsl4 的靶向治疗策略，以更好地理解 MASH 的病理生理机制并为临床治疗提供新思路。

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铁死亡（ferroptosis）是近年来发现的一种由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式，与凋亡、坏死、自噬不同，铁死亡的特征主要是细胞体积缩小和线粒体膜密度增加，没有典型的细胞凋亡和坏死表现。ferroptosis 与神经系统疾病、肿瘤（特别是乳腺癌、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）、缺血再灌注损伤、肾损伤、动脉粥样硬化、糖尿病、心脏病等疾病有关，进一步深入研究铁死亡的作用机理，研究其在不同疾病类型中的作用，对寻找相关疾病的治疗靶点、靶向药物的研发具有重要意义。

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Deferoxamine Mesylate 一种铁螯合剂和铁死亡抑制剂。可将游离铁结合成稳定的复合物，减少铁的积累，也可以上调 HIF-1α 水平，诱导细胞凋亡

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原文链接：

Tao L, Yang X, Ge C, et al. Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH. Cell Metab. Published online August 12, 2024. doi:10.1016/j.cmet.2024.07.013