MAP2K4小分子抑制剂可增强KRAS抑制剂疗效-TargetMol

强强联合！发现新型MAP2K4小分子抑制剂可大大增强KRAS抑制剂疗效

KRAS作为人类癌症中常见的突变致癌基因之一，可通过促进细胞增殖和逃逸凋亡来促进和维持肿瘤形成。至今，FDA已经批准了两个靶向KRAS^G12C的抑制剂（Adagrasib，Sotorasib），用于治疗肺癌、胰腺癌等癌症。

然而，KRAS 也会产生耐药性的问题。因此，如何阻止耐药，以及提高 KRAS 抑制剂的疗效成为了一个需要考虑的问题。

过往的研究发现，在 KRAS 突变的癌症中，MAP2K4（也称作MKK4）的失活显著增强了对 MEK 和 ERK 抑制剂的敏感性，因此，MAP2K4 和 MAP 激酶的联合药理抑制可能是 KRAS 突变肿瘤治疗的一种策略。

在新一期的 PNAS 期刊上，来自荷兰癌症研究所的研究团队发现 KRAS ^G12C 抑制剂和 MAP2K4 抑制剂共同作用可以有效的阻断 KRAS 的激活，这种策略为治疗 KRAS 突变型癌症提供了新的治疗途径和可能性。首次展示了 MAP2K4 抑制剂与 RAS 抑制剂在癌症中的协同效应。

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MAP2K4缺失增强癌细胞对药物的敏感性

研究人员首先对野生型和 MAP2K4 敲除的 H358 和 SW837 细胞（均为KRAS ^G12C突变）分别使用 MEK 抑制剂 trametinib 或 KRAS ^G12C 抑制剂 sotorasib 进行处理，并在药物暴露后 48 小时使用磷酸化特异性抗体进行 western boltting 检测 MAPK 通路的信号传导。

▲MAP2K4敲除使得对KRASG12C抑制剂sotorasib和MEK抑制剂trametinib具有敏感性

结果显示，无论是 MEK 抑制剂还是 KRAS ^G12C 抑制剂都导致 JUN（一种转录因子蛋白）、ERBB2 和 ERBB3（HER受体酪氨酸激酶，RTK）的活性增加。此外， sotorasib 单药治疗未能有效抑制 48 小时后的 ERK 磷酸化。MAP2K4 的缺失减弱了处理后磷酸化 JUN、ERBB2 和 ERBB3 的反馈激活，并导致 MAP2K4 敲除细胞中磷酸化 ERK 的更完全抑制。

这说明，使用 MEK 抑制剂和 KRAS ^G12C 抑制剂处理后，在 KRAS 突变的肺癌和结肠癌细胞中诱导了 MAP2K4 依赖的 HER 受体酪氨酸激酶反馈激活，从而限制了 KRAS 下游信号的抑制。

接下来，研究人员评估了破坏 MAP2K4 介导的反馈激活是否会增加对这些细胞中 KRAS ^G12C 抑制的抗增殖效应。结果显示，MAP2K4 丧失使得肺癌和结肠癌细胞细胞对 sotorasib 更加敏感。此外，与之前的结果一致，MAP2K4 敲除细胞对 MEK 抑制剂 trametinib 也表现出增加的敏感性。表明 MAP2K4 缺失增强了 KRAS 突变癌细胞对多种抑制剂的敏感性，包括 KRAS ^G12C和 RAS（ON）抑制剂以及 MEK 抑制剂。

HRX-0233与RAS抑制协同作用

进一步，研究人员评估了在癌症模型中同时抑制 RAS 和 MAP2K4 是否具有协同作用。通过使用 sotorasib 和新型 MAP2K4 抑制剂 HRX-0233 对肿瘤细胞进行治疗，发现 协同效应非常显著。

然而，考虑到大多数肿瘤中 KRAS 的突变不是 G12C 型，限制了 sotorasib 的临床应用，研究人员还在更广泛的 KRAS 突变细胞系中测试了多种不同的 MAPK 和 KRAS 抑制剂与 HRX-0233 的联合应用。

结果显示，MAP2K4 抑制剂 HRX-0233 与多种 KRAS 或 MAPK 抑制剂在 KRAS突变的肺癌和结肠癌模型中显示出强烈的协同作用，无论其肿瘤谱系或 KRAS 突变类型如何。

▲HRX-0233与多种抑制剂协同作用的评分

此外，通过对 HRX-0233 的靶点作用进行研究，发现 MAP2K4 抑制剂 HRX-0233 与 KRAS 或 MAPK 抑制剂在 KRAS 突变结肠和肺癌细胞中的协同作用 归因于阻止 JNK-JUN 信号通路和 RTK 的反馈激活。

MAP2K4 依赖的 JUN 反馈激活，导致激活 HER 受体酪氨酸激酶（RTKs）如 ERBB2 和 ERBB3。这种反馈环路重新激活 KRAS 及其下游效应物，降低了 MEK 抑制的有效性，促进了癌细胞的增殖和存活。而失活 MAP2K4 介导的反馈激活可以更完全地抑制 KRAS 信号传导，从而增强 KRAS ^G12C抑制剂的抗增殖作用。

▲MEK-ERK和MAP2K4-JNK-JUN信号通路之间相互交流的示意图

接下来，研究人员进一步在体内验证了这一发现。通过对携带人类 H358 肺肿瘤的小鼠进行了一项为期 60 天的实验，分别使用 HRX-0233、sotorasib 或两种药物的联合治疗。结果显示，联合治疗不仅能更持久地抑制肿瘤生长，还显著减少了增殖标志物 Ki67 的表达，并显示出良好的耐受性。

▲MAP2K4和KRASG12C抑制导致H358异种移植模型中的肿瘤消退，而且没有毒性

小结

综上，该研究介绍了一种新型的小分子 MAP2K4 抑制剂 HRX-0233，并展示了它与各种 KRAS 和 MAPK 抑制剂在 KRAS 突变的肿瘤细胞中的协同效应。通过抑制 MAP2K4，HRX-0233 阻断了 KRAS 信号通路的反馈激活，从而增强了药物组合的疗效，并导致体内肿瘤明显消退，同时没有引起明显的毒性反应。这为治疗 KRAS 驱动的癌症提供了一种潜在的联合治疗方案。

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参考文献：

Jansen RA, Mainardi S, Dias MH, et al. Small-molecule inhibition of MAP2K4 is synergistic with RAS inhibitors in KRAS-mutant cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(9):e2319492121. doi:10.1073/pnas.2319492121