可溶性Wnt抑制剂，可限制肠道干细胞过度增殖

肝脏通过胆道将胆酸和其它生物活性物质输送到肠道，而肠道分子则通过门静脉反作用于肝脏。肠肝之间的复杂互动已经在临床报告中得到了指示。尽管肠-肝轴在调节这些器官的相互作用中起着关键作用，但其如何调控肠道生理功能尚不清楚。

2024 年 1 月 26 日，发表于 Cell 的文章 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness 发现，肝脏来源的 PEDF（色素上皮衍生因子，限时45折），通过抑制 Wnt/β-catenin 信号通路调节肠道干细胞的增殖，维持肠道稳态，并揭示肠炎与肝功能相互作用的新机制。快和T仔一起看看吧~

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肝源性PEDF限制ISC增殖

研究人员对野生型 C57BL/6 小鼠进行了肝切除手术，在术后第三天观察到小鼠小肠和结肠隐窝中上皮细胞增殖显著增加，这表明 肝脏源性因子可能抑制肠道干细胞（Intestinal Stem Cells, ISC）的增殖。

随后，研究者发现肝切除导致 Wnt 信号通路中介导 ISC 增殖的基因表达上调。通过蛋白质组学分析鉴定出 肝源性 PEDF 作为一种已知的Wnt抑制剂，能够抑制 ISC 的过度增殖，且在肝切除小鼠中观察到 PEDF 在外周循环中的水平降低，进一步证实了肝源性 PEDF 在抑制 ISC 增殖中的作用。

▲肝叶切除后小肠和结肠隐窝中上皮细胞增殖的显著增加

PEDF通过LRP5/6抑制Wnt/β-catenin信号通路对ISCs的影响

通过免疫荧光染色，研究团队发现 PEDF 主要在肝脏中表达，并且在小肠（SI）和结肠的隐窝基底柱状细胞中也有 PEDF 信号。细胞和分子实验表明，PEDF 直接与肠道上的 LRP5/6 受体结合，这种结合抑制了 Wnt/β-catenin 信号通路的激活，进而限制了 ISC 的增殖和扩张。

▲缺乏PEDF的情况下，隐窝细胞中活性β-连环蛋白的水平升高

PEDF缺失保护小鼠免受肠道炎症的影响

使用 葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型，研究发现，缺乏 PEDF 的小鼠（Pedf-/-）和特定敲除 PEDF 基因的小鼠（sgPedf）相比于对照组小鼠，疾病的严重程度和组织损伤明显减轻。此外，PEDF 的处理使得由 DSS 诱导的结肠炎症加剧，导致上皮损害更为严重以及肠干细胞（ISC）的增殖受到抑制。这些发现为 PEDF 通过抑制 ISC 的增殖进而降低肠道组织的修复能力，从而影响肠炎进程，提供了额外的体内证据。

▲sgPedf小鼠在DSS诱导结肠炎期间的体重变化和结肠组织的HE染色

肠-肝轴调节PEDF的产生以维持ISC稳态

研究发现，在 DSS 诱导的肠炎期间，ISC 的增殖在疾病进展期间加强，在康复期降低。同时，肝脏和血液中 PEDF 的水平与 ISC 的扩增呈负相关。

进一步研究表明，由肠炎引起的肠道微生物信号增加，如 脂多糖（LPS），能通过门静脉传输至肝脏，并通过激活 Toll 样受体（TLR）和核因子 κB（NF-kB）信号通路来影响 PEDF 的产生。这些结果表明，肠-肝轴通过调节 PEDF 的生成控制 ISC 的增殖，维护肠道健康和稳定。

▲DSS诱导的结肠炎中BrdU的情况

LPS通过肝源性PPARα调节PEDF产生

研究表明，PPARα 是 Pedf 基因的转录激活因子，而 LPS 处理抑制了肝细胞中 PPARα 的表达，进而通过降低 HNF4 活性减少 PEDF 的生成。LPS 引起的 ERK 激活抑制 HNF4 的活性，通过促进其磷酸化，从而降低 PPARα 的表达和 PEDF 的产生。

此外，研究还显示 PPARα 直接增加 PEDF 的表达，通过与 Pedf 启动子相互作用。在肝细胞中缺乏 PPARα 会减少 PEDF 的产生，并消除 LPS 对 PEDF 抑制作用的影响。这一系列发现揭示了 LPS 通过影响肝源性 PPARα 调节 PEDF 产生的机制，进而影响肠道干细胞的增殖和肠炎的发展。

▲LPS通过抑制肝细胞中PPARα的表达，进而降低HNF4活性，减少PEDF的生成

FB通过增加PEDF的表达增加肠炎的易感性

在临床上，服用 fenofibrate（FB，一种PPARα激动剂，用于降低血脂的药物）的患者中观察到结肠炎病例增多，但其背后的机制尚不清楚。

实验观察到，FB 处理加剧了小鼠由 DSS 诱导的结肠炎的严重程度，并促进了肝细胞中 Pedf 的表达。因此，推测 FB 通过促进肝脏 PEDF 的产生来抑制 ISC 的扩张，从而增加肠炎风险。

这一假设进一步被验证：在缺少 PEDF 的小鼠中，FB 未能加重肠炎。此外，PPARα 增强了 FB 对 Pedf 表达的促进作用。FB 处理提高了正常小鼠的 PEDF 水平，但在缺乏 PPARα 的 AlbcrePparafl/fl 小鼠中没有这种效果，说明 PPARα 的存在对于 FB 增加 PEDF 水平至关重要，PPARα 的缺失使得小鼠对 DSS 引起的结肠炎更加敏感。

▲FB处理加剧了DSS诱导的小鼠结肠炎的严重程度，促进了肝细胞中Pedf的表达

FB通过增加PEDF的表达增加肠炎的易感性

研究显示，和小鼠数据一致，在人体中 PEDF 主要由肝脏产生，且在健康捐献者的小肠和结肠组织中也观察到 PEDF 信号。

利用人诱导多能干细胞（iPSCs）生成的人类肠道类器官进行的研究发现，PEDF 的存在减少了类器官的大小和其中 Ki67+ 细胞的数量，这与其抑制 Wnt/β-catenin 目标基因的表达有关。

此外，研究还发现，在 IBD 患者急性发作期间，LPS 水平升高，肠上皮细胞（IEC）的增殖增加。这些发现强调了 PEDF 在人类肠道疾病，特别是在 IBD 发展过程中的重要作用，PEDF 水平的降低及其对 ISC 增殖的抑制作用。

▲在IBD患者中，PEDF水平降低，与增加的LPS水平和IEC增殖呈负相关

小结

本文探讨了肠-肝轴通过肝脏分泌的 PEDF 调控肠道干细胞增殖，以维持肠道稳态。研究显示，PEDF 作为 Wnt 信号通路的抑制剂，能限制肠道干细胞的过度增殖。实验发现，肠炎时 LPS 抑制 PEDF 产生，促进肠修复；而 PPARα 激动剂 FB 增加肠炎易感性，PEDF 缺失则减轻炎症。这些发现为理解肠-肝轴如何调控肠道生理提供了新见解，并为治疗相关疾病提供了潜在的靶点。

此外，除上述研究涉及的 PEDF 45折销售外，DSS、LPS、fenofibrate 均 58折销售，时间截止 2024 年 3 月 28 日，助力您领域相关的研究，欢迎私信咨询~

参考资料：

[1]Kim G, Chen Z, Li J, et al. Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness. Cell. 2024;187(4):914-930.e20. doi:10.1016/j.cell.2024.01.001

Cell重磅，发现可溶性Wnt抑制剂，可限制肠道干细胞过度增殖，维持肠道内稳态