抗肝癌新药还可预防肝衰竭

Cell重大突破！肝切除85%后仍能恢复，抗肝癌新药还可预防肝衰竭！

作为人体的“化工厂”，肝脏的重要性不言而喻。无论是转化有毒物质，还是代谢糖类和脂肪等营养物质，肝都起着至关重要的作用。然而，肝脏疾病也是导致每年200多万人死亡的原因。

肝切除是肝癌患者获得长期生存的主要治疗方法之一。但肝切除后，肝细胞无法充分再生，常常导致致命的肝功能衰竭。由于目前缺乏有效促进肝细胞再生的药物，科学家们正在致力于寻找能够加速这一过程的方法。

2024 年 3 月 14 日，由德国图宾根大学的 Lars Zender 博士领导的联合研究团队在 Cell 期刊在线发表研究论文，发现其开发的 First-in-class（首创新药）HRX-215 或能改变肝脏再生无药可用的困境。甚至有可能显著改善急性和慢性肝病的治疗。

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首个MKK4抑制剂

早在 2013 年，Lars Zender 博士就在 Cell 杂志发表了题为 A Direct In Vivo RNAi Screen Identifies MKK4 as a Key Regulator of Liver Regeneration 的论文，首次发现了 MKK4 作为肝脏再生的主要调控因子。该研究表明，抑制 MKK4 既不会促进肿瘤的发生，也不会促进肿瘤的进展，同时还可以显著提高肝细胞的再生能力。

▲研究示意图

在最新研究中，研究人员基于 MKK4 的蛋白结构特点，通过虚拟筛选成功开发出了 MKK4 的小分子抑制剂——HRX215。并通过体内实验分析了 HRX-215 是否会增加部分肝切除后肝细胞的增殖。

▲HRX215合成路线

在实验中，小鼠在接受肝切除手术前接受了 HRX215 药物处理，然后通过 Ki67 染色来确定肝细胞的增殖率。与未接受 HRX215 处理的小鼠相比，接受 0.4 和 2 mg/kg 剂量的 HRX215 处理的小鼠显示出 15.38% 和 15.15% 的增殖率。当 HRX215 剂量增加到 10 mg/kg 时，增殖的肝细胞数量进一步增加到 26.3%，显示出剂量-反应关系。

接下来，研究者进行了 NASH 模型中的长期肿瘤发生研究，发现 经过 HRX215 处理后，肿瘤大小有所减小，并且对进展中的肿瘤有生长抑制的作用。此外，HRX215 具有显著的抗脂肪肝效应和减轻纤维化的趋势，可显著减少肝细胞的死亡。

HRX215作用机制

同时，研究者通过两种小鼠肝癌细胞系（NrasG12V Cdkn2aARF−/- HCCcells; NrasG12V Trp53−/- HCC cells）探究了 MKK4 抑制导致正常肝细胞增殖增加，同时阻碍肝癌的生长的机制。

在正常肝细胞中，MKK4 抑制导致 MKK7 和 JNK1 信号通路的增强，进而激活转录因子 ATF2 和 ELK1，促进了细胞增殖和肝再生。

然而，在肝癌细胞中，MKK4 抑制可能导致不同的信号转导模式，如 MKK7 和 JNK1 的下调，以及 p38 的强烈激活，MKK4 抑制还导致 EGFR 和 Her2 受体酪氨酸激酶及其下游激酶 ERK1/2 的下调。这种不同的信号通路调控可能导致正常肝细胞和肝癌细胞对 MKK4 抑制的反应差异。

▲HRX215诱导小鼠NrasG12V; Cdkn2aARF−/-和NrasG12V; Trp53−/-肝癌细胞的生长抑制

85%肝脏切除再生

最后，研究还展示了 HRX215 在猪肝切除后增强肝再生的能力。

研究首先在 80%肝切除模型中验证了 HRX215 的效果。8 头猪被随机分为 HRX215 治疗组和安慰剂组。

在手术前24小时开始，每隔12小时进行静脉注射 HRX215（5 mg/kg）或安慰剂。手术后立即进行计算机断层扫描（CT）测量肝脏体积。结果显示，与安慰剂组相比，HRX215 治疗组的肝脏已经再生，体积更大。

▲HRX215促进肝脏再生

接下来，研究人员进一步扩大了切除面积，进行了 85% 的肝切除。发现 85% 肝切除会导致致命的肝功能衰竭（PHLF），以及一系列并发症，导致猪死亡。但用上 MKK4 抑制剂 HRX215 之后，手术猪逐渐恢复，并且猪肝重新长大。

▲HRX215可预防85%肝切除术后的肝衰竭

一般来说，完成动物实验后研究基本就结束了，但本研究进一步启动了一项 1 期临床试验。

为评估 HRX215 的安全性、耐受性和药代动力学，进行了 48 名男性健康志愿者的安慰剂对照探索性I期首次人体研究。总体而言，研究未报告严重不良事件，HRX215 组与安慰剂组之间的轻度到中度不良反应的数量相当。

▲HRX215组和安慰剂组不良事件报告

小结

总结而言，研究表明MKK4抑制可以增加小鼠和猪模型中肝细胞的增殖和肝再生，并在ASH和NASH的小鼠模型中显示了抗脂肪肝和抗纤维化的效果。

在原发性肝肿瘤患者和结直肠癌肝转移患者中，治疗的成功取决于肝肿瘤是否能够完全切除，但切除后的功能性肝体积可能过低，增加了患者面临肝功能衰竭（PHLF）的风险。然而，HRX215治疗有望安全地预防肝切除后的PHLF，并将使更广泛的肿瘤切除成为可能，从而为更多肝病患者提供潜在的治愈前景。

此外，HRX215在肝移植领域的突破可能是革命性的。通过HRX215治疗，小左肝叶可以安全地移植到正常的成人体内，有望解决器官短缺的问题，为更多需要肝移植的患者提供希望

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参考资料：

[1] Zwirner S, Abu Rmilah AA, Klotz S, et al. First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure. Cell. Published online March 8, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.02.023

[2] Wuestefeld T, Pesic M, Rudalska R, et al. A Direct in vivo RNAi screen identifies MKK4 as a key regulator of liver regeneration. Cell. 2013;153(2):389-401. doi:10.1016/j.cell.2013.03.026