计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计（computer aided drug design, CADD）以分子结构的理论计算方法为基础，通过计算机模拟和计算来预测药物与靶点生物大分子之间的作用，预测给定的分子是否能与靶点结合及其结合强度，以此设计和优化药物分子。狭义的计算机辅助药物设计是指一系列用于药物研究的计算机显示和计算方法，如量子化学、分子力学、分子动力学、分子模拟、分子对接、全新设计、药效基团模型、QSAR 等;广义的计算机辅助药物设计则包含了所有与药物设计相关的使用计算机搜寻、检索和处理信息的内容，如文献检索、化合物数据库的构建和管理、组合化学、高通量筛选、化合物管理系统等等。

计算机辅助药物设计在合理药物设计中，可进行分子结构分析、靶点结构构建、药物活性构象、药效基团识别、靶点-药物作用模型模拟和药物三维定量构效关系分析，广泛地应用于先导化合物发现和先导化合物优化的药物分子设计过程，大大提高了药物设计水平、速度和成功率，使药物设计从基于偶然性趋向于定向化和合理化。计算机辅助药物设计的出现大大加快了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人力、物力和财力，因为它站在理论的高度上避免以前研究中一定程度的盲目性，能进行直观的设计，指导人们有目的地开发新药。以美国Structure Bioinformatics Inc. (SBI)提供的数据为例，平均每个新靶点需筛选10万个化合物，其命中率在0.1%～0.01%，而以计算机辅助进行新药设计，命中率可提高到5%～20%，可减少99.9%的费用。由于计算机辅助药物设计的应用，平均新药研发的周期缩短了0.9年，直接研发费用降低了1.3亿美元。应用计算机辅助药物设计成功地设计出新型药物的例子有很多，而设计成功已进入临床研究阶段的药物有更多。

表1 计算机辅助药物设计的标志性成功案例

药物	治疗疾病	靶点	开发企业	上市时间
多佐胺(dorzolamide)	青光眼	碳酸酐酶	Merck(UK)	1995
沙奎那韦(saquinavir)	抗病毒药	HIV蛋白酶	Roche(UK)	1997
扎那米韦(zanamivir)	感冒病毒	神经氨酸苷酶	Biota( Australia)	1999
伊马替尼(imatinib)	慢性粒细胞白血病	Abl-酪氨酸激酶	Novartis(Swiss)	2001

计算机辅助药物设计还能预测化合物的类药性，通过计算评估化合物的吸收、分布、代谢、排泄/毒性（ADME/T)等性质，降低研发的风险，使药效学或药动学、毒理学性质不佳的化合物早期淘汰、廉价淘汰（fail early，fail cheaply)。计算机辅助药物设计的应用改变了药物发现的模式，从传统的从先导化合物的发现到先导化合物的优化再到成药性评价的串行式研究，进化为计算机预测活性、ADME/T的平行优化并行式研究。必须强调的是，计算机只是一种辅助性工具，它为科学家设计药物提供直观性的模型，设计时仍需要科学家的经验判断和指导。再者，计算机辅助药物设计方法本身还有很多缺陷，仍处于不断发展和完善的过程，需要有机化学家的设计、合成，药理学家的筛选来验证，成功率还不高。目前完全依靠计算机全自动地设计新的药物分子是不现实的。随着科学技术的发展，计算机辅助药物设计将发挥更大的威力，使药物设计的成功率大幅度提高，成为帮助药物学家设计新药的最佳方法。

计算机辅助药物设计在整个新药发现研究链中，向着药物发现上游扩展，应用计算机处理系统生物信息，进行基因组学(genomics)、后基因组学(post-genomics)、药物基因组学(pharmacogenomics)、药物遗传学（pharmacogenetics)、蛋白质组学(proteomics)、转录组学（ transcriptomics)、代谢组学（metabonomics/metabolomics) 受体组学（receptoromics)等组学（omics）研究，用于靶点的识别和靶点的确证，发现新的药物靶点;还向药物发现下游延伸，计算药物的类药性、预测ADME/T性质，提高药物设计的效益。

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表1 计算机辅助药物设计的标志性成功案例