阿尔茨海默病新型疗法PB118 有望临床 -TargetMol

阿尔茨海默病又有新进展，新型疗法 PB118 有望临床！

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其特征是 β- 淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）组成的细胞外老年斑和过度磷酸化的 tau 蛋白组成的神经元纤维缠结。围绕这一病理，科学家们已开发了多种治疗方法，但治疗的成功率有限。我们需要更多的解决方案以对抗 AD。

2023 年 11 月 21 日，麻省总医院（Massachusetts General Hospital，MGH）的研究人员发现了一种 新型 HDAC6 小分子抑制剂，可显著减少 AD 相关的淀粉样斑块以及磷酸化 tau（p-tau）水平，相关研究已以 Structure-Based Discovery of A Small Molecule Inhibitor of Histone Deacetylase 6 (HDAC6) that Significantly Reduces Alzheimer's Disease Neuropathology 为题发表于 ADVANCED SCIENCE。

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组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类在去除乙酰化组蛋白、微管/微管蛋白中发挥关键作用的表观遗传调节因子。近年来的研究表明，HDAC6 与 tau 蛋白相互作用可促进 tau 的过度磷酸化，导致神经元纤维缠结（NFTs）形成。在阿尔茨海默病（AD）患者大脑中，HDAC6 的高表达会导致乙酰化 α-微管蛋白水平下降，最终引发神经元功能障碍^[1,2,3]。该团队先前的研究还表明，HDAC6 表达的增加与淀粉样沉积有关，可能有助于 AD 病理特征的形成^[4]。因此，研究人员认为 HDAC6 是针对 AD 的理想靶点。

目前，临床上用于 AD 治疗的 HDAC6 抑制剂药效团通常包含三个结构域：锌结合基团、表面识别帽基团、以及它们之间的连接子。在最新研究中，研究人员基于这些抑制剂的特点，开发了一种具有强效结合亲和力、选择性和良好脑渗透性的 HDAC6 抑制剂—— PB118。

▲PB118的合成

PB118如何减轻AD病理？

大脑功能的调节依赖于神经胶质细胞的吞噬作用，通过吞噬清除 Aβ 在 AD 早期具有保护作用，但在后期，神经胶质细胞吞噬功能的受损会导致疾病结果更差。为了评估 PB118 对小胶质细胞吞噬调节的影响，研究人员在存在/不存在 Aβ 的情况下用 PB118 处理了小鼠小胶质细胞 BV2，并进行了一系列的实验。

与对照相比，LDH 分析显示 PB118 组无明显细胞毒性，显微图像显示细胞形态无明显变化。PB118 处理的细胞裂解液中 Aβ42 水平显著增加，表明 PB118 存在时小胶质细胞对 Aβ 的吞噬上调，暗示其在 AD 中具有潜在的治疗应用。

▲小鼠小胶质细胞BV2在处理前后的立体显微图像

此外，先前的研究表明，在 AD 中，微管网络的受损会导致细胞活动受损，由于 tau 蛋白的过度磷酸化，AD 中的微管/微管蛋白会明显解聚^[5]，研究人员认为这种过度磷酸化可能是由于大脑细胞中过表达的 HDAC6 的功能失调引起的。通过 在 BV2 细胞中使用 PB118，可以显著增加乙酰化 α-微管蛋白，提供细胞内微管网络的稳定，从而对抗神经炎症或与 AD 相关的症状。

进一步，研究人员开发了一种使用 APP 和 presenilin-1 基因过表达的 ReNcell VM 人类神经干细胞的 3D-AD 模型，该模型能够表征 Aβ 组成的细胞外老年斑，同时在系统中展现出高水平的磷酸化 tau（phospho-tau; p-tau）。利用这个 3D-AD 培养模型，研究人员发现 PB118 对人类神经细胞没有细胞毒性，高浓度的 PB118 可显著降低系统中的 p-tau 和总 tau 水平。此外，PB118 还显著减少了系统中 Aβ42 的生成，并且 Aβ42/Aβ40 的比值没有改变，这表明在 PB118 存在的情况下可进一步降解淀粉样蛋白。

▲使用PB118处理3D人类神经干细胞后的p- tau和Aβ生成

综上，这些数据表明 PB118 通过多种机制缓解 AD 症状，包括增加 Aβ 的摄取和减少 Aβ 的生成，减少 tau 磷酸化，阻断与 p-tau 相关的 NFTs 形成，改善乙酰化-α-微管蛋白和微管网络，以及减少与 AD 密切相关的炎症蛋白。

小结

HDAC6 一直以来都是参与多种生物学功能的关键角色，如清除和降解错误折叠的蛋白质、调节免疫反应和神经病理。该研究发现 HDAC6 在 AD 大脑中高度表达，可能导致 AD 的病理变化，并设计了一种 HDAC6 抑制剂 PB118。PB118 具有通过上调小胶质细胞吞噬作用清除 Aβ 沉积、通过增强乙酰化 α-微管蛋白水平改善微管蛋白/微管网络、调节与炎症相关的不同细胞因子和趋化因子、以及显著降低与 AD 相关的磷酸化 tau（p-tau）水平的多种能力，是一个非常有前途的抗 AD 临床分子。

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参考文献：

[1] N. Govindarajan, P. Rao, S. Burkhardt, F. Sananbenesi, O.M. Schluter, F. Bradke, et al.Reducing HDAC6 ameliorates cognitive deficits in a mouse model for Alzheimer's disease.EMBO Mol Med, 5 (2013), pp. 52-63

[2] H. Trzeciakiewicz, D. Ajit, J.H. Tseng, Y. Chen, A. Ajit, Z. Tabassum, et al.An HDAC6-dependent surveillance mechanism suppresses tau-mediated neurodegeneration and cognitive decline.Nat Commun, 11 (2020), p. 5522

[3] H. Ding, P.J. Dolan, G.V. Johnson.Histone deacetylase 6 interacts with the microtubule-associated protein tau.J Neurochem, 106 (2008), pp. 2119-2130

[4] Bai P, Mondal P, Bagdasarian FA, et al. Development of a potential PET probe for HDAC6 imaging in Alzheimer's disease. Acta Pharm Sin B. 2022;12(10):3891-3904. doi:10.1016/j.apsb.2022.05.017

[5] P. Mondal, G. Das, J. Khan, K. Pradhan, S. Ghosh, ACS Chem. Neurosci.2018, 9, 615.