TargetMol明星分子—

TargetMol明星分子—— 2',3'-cGAMP

2', 3'-cGAMP

2',3'-cGAMP 是哺乳动物细胞中的内源性 cGAMP。cGAMP 分子属于环状二核苷酸（CDNs）家族，以三种不同的形式存在：3′3′-cGAMP、2′3′-cGAMP和 3′2′-cGAMP。由哺乳动物细胞中环鸟苷腺苷酸合成酶（cyclic guanosine monophosphate adenosine monophosphate synthase，简称 cGAS）合成的 2',3'-环鸟苷腺苷酸（2',3'-cGAMP)。

图1 2',3'-cGAMP 钠盐分子结构式

作用机制

2',3'-cGAMP 可以与 STING 结合，激活下游信号的级联反应。cGAS-STING 信号通路是细胞内的一套预警系统，当病毒或癌细胞染色体的 DNA 进入细胞质中时， cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）被激活并催化 ATP 和 GTP 合成 2′3′-cGAMP。2‘,3’- cGAMP 充当警告信号，激活 STING 通路，最终诱导I型干扰素（IFN-β）和其他细胞因子的产生，启动免疫应答^[1]。　

图2 2',3'-cGAMP与STING结合激活下游信号的级联反应

应用方向

2',3'-cGAMP 作为 cGAS-STING 信号通路的第二信使，在哺乳动物及人类抗感染、抗肿瘤、自身炎症疾病、自身免疫疾病、等病理生理过程中发挥重要作用，因此 STING 信号通路是一种很有前途的药物靶点，为发现靶向 STING 治疗癌症、自身免疫性和炎症性疾病的新型小分子抑制剂/激动剂提供了有效的线索和正确的指导 ^[2],且天然 2',3'-cGAMP 的合成产率较低，其结构中的磷酸二酯键易被体内无处不在的磷酸二酯酶降解，故对 2',3'-cGAMP 进行结构改造，增加稳定性后具有较大药用价值。

图3 cGAS-STING 信号通路在人体病理生理过程中的重要作用

文献精选

文章标题：Structure-based mechanisms of 2′3′-cGAMP intercellular transport in the cGAS–STING immune pathway

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研究概览：2′3′-cGAMP 除了作为细胞中的第二信使信号分子外，还是细胞之间的“免疫递质”，2′3′-cGAMP 可以从产生细胞中退出并进入反应细胞。肿瘤模型和免疫疗法的研究表明，细胞外 2′3′-cGAMP 促进炎性细胞因子（包括干扰素）的产生，促进免疫细胞活化，调节局部抗肿瘤免疫，并影响肿瘤转移。反过来，细胞外膜结合蛋白外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPP1）降解细胞外2′3′-cGAMP，以减弱cGAS–STING信号传导^[3]。

图4 2′3′-cGAMP 在细胞内外对STING 的调节作用

文章标题：Arabinose- and xylose-modified analogs of 2'，3'-cGAMP act as STING agonists

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研究概览：本文在干扰素基因刺激剂（STING）天然激动剂 2'，3'-cGAMP 的基础上，研究了一类新的化学合成的 2'，3'-cGAMP 糖修饰类似物，含有阿拉伯糖和木糖衍生物，以高亲和力结合小鼠和人类 STING 等位基因。且 这些类似物比天然 2'，3'-cGAMP 稳定性更好，同时在诱导人 THP1 细胞分泌 IFN-β 方面保持了与 2'，3'-cGAMP 相似的效力^[4]。

文中使用 2'，3'-cGAMP 作为实验阳性对照物。

图5 2′3′-cGAMP糖修饰类似物作为STING激动剂研究

文章标题：A synthetic STING agonist inhibits the replication of human parainfluenza virus 3 and rhinovirus 16 through distinct mechanisms

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研究概览：在这项研究中，使用二聚酰胺基苯并咪唑（diABZI），一种新发现的合成 小分子 STING 受体激动剂，其效力远高于 CDN，研究表明 diABZI 对副流感病毒 3 型（PIV3）和人鼻病毒 16（HRV16）具有强大的抗病毒作用^[5]。

文中使用 2'，3'-cGAMP 作为实验对照物。

图6 二聚酰胺基苯并咪唑（diABZI）作为STING激动剂研究

文章标题：Extracellular cGAMP is a cancer cell-produced immunotransmitter involved in radiation-induced anti-cancer immunity

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研究概览：该研究发现 cGAMP 导出后，被 ENPP1 有效清除，通过开发有效、特异性和细胞不可渗透的 ENPP1 抑制剂，我们发现癌症细胞在培养中以稳定状态持续输出 cGAMP。在小鼠肿瘤中，细胞外 cGAMP 的耗竭降低了肿瘤相关免疫细胞的浸润，用 ENPP1 抑制剂增强细胞外 cGAMP，可延缓肿瘤生长。总之，细胞外 cGAMP 是一种抗癌免疫递质，可用于治疗免疫原性较低的癌症^[6]。

参考文献：

[1] Zhao B, Du F, Xu P, Shu C, Sankaran B, Bell SL, Liu M, Lei Y, Gao X, Fu X, Zhu F, Liu Y, Laganowsky A, Zheng X, Ji JY, West AP, Watson RO, Li P. A conserved PLPLRT/SD motif of STING mediates the recruitment and activation of TBK1. Nature. 2019 May;569(7758):718-722. doi: 10.1038/s41586-019-1228-x. Epub 2019 May 22. PMID: 31118511; PMCID: PMC6596994.

[2] Zhang Z, Zhou H, Ouyang X, et al. Multifaceted functions of STING in human health and disease: from molecular mechanism to targeted strategy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):394. Published 2022 Dec 23. doi:10.1038/s41392-022-01252-z

[3] Xie W, Patel DJ. Structure-based mechanisms of 2'3'-cGAMP intercellular transport in the cGAS-STING immune pathway. Trends Immunol. 2023;44(6):450-467. doi:10.1016/j.it.2023.04.006

[4] Xie W, Lama L, Yang X, et al. Arabinose- and xylose-modified analogs of 2',3'-cGAMP act as STING agonists. Cell Chem Biol. 2023;30(11):1366-1376.e7. doi:10.1016/j.chembiol.2023.07.002

[5] Zhu Q, Hu H, Liu H, Shen H, Yan Z, Gao L. A synthetic STING agonist inhibits the replication of human parainfluenza virus 3 and rhinovirus 16 through distinct mechanisms. Antiviral Res. 2020;183:104933. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104933

[6]Carozza JA, Böhnert V, Nguyen KC, et al. Extracellular cGAMP is a cancer cell-produced immunotransmitter involved in radiation-induced anti-cancer immunity. Nat Cancer. 2020;1(2):184-196. doi:10.1038/s43018-020-0028-4