ADMET 筛选化合物库

背景信息
ADMET原则是评估候选药物有效性和安全性的基础，并在药物发现的早期阶段指导其优化。FDA和EMA等监管机构要求进行全面的ADMET评估，以确保药物在获批上市前的安全性和有效性。除制药领域外，ADMET原则还应用于环境毒理学和化学风险评估，为各行业开发更安全的化合物提供支持。
吸收这一环节尤为重要，因为它决定治疗药物口服生物利用度的基础。在胃肠道（GIT）中的高效吸收有助于达到最佳全身浓度。特别值得关注的是天然产物及其半合成衍生物，它们即便未经结构优化，也往往表现出良好的ADMET特性。这些分子常被用作衍生物合成的核心骨架，或作为基于片段的设计流程中的组成部分。此外，采用机器学习增强的、基于片段的化合物库，也是筛选具有最佳药代动力学特性化合物的策略性方法。总体而言，在化合物库构建早期整合计算机预测技术，有助于降低毒性风险并提高临床试验成功率。

图1. 整合ADMET筛选流程的化合物筛选漏斗示意图

化合物筛选流程
为确保在药物发现中的实际应用性，我们设计了一个专门的筛选库，其中包含预测具有良好ADMET特征的筛选化合物，并采用了全面的分级过滤方法：

应用计算机ADMET过滤器，评估口服生物利用度、中枢神经系统递送和皮肤吸收潜力
排除PAINS（泛测定干扰化合物）和结构警报基团，以减少测定干扰
通过机器学习预测，预选出具有低CYP450抑制风险的化合物

ADMET属性子集
为构建此筛选库，我们实施了分级过滤流程，整合了物理化学及ADMET相关参数，依据目标选择标准，将其归为三大药代动力学特征类别：

皮肤渗透性：（QPlogKp > −2.0，PSA < 90 Å²，clogP 1.0–3.0，MW < 500 Da）
口服吸收（Caco-2渗透性 > 25 nm/s，人体口服吸收 > 80%，PSA < 140 Å²，MW 100–500 Da，可旋转键 ≤ 10）
血脑屏障（BBB）穿透性（QPlogBB > 0，PSA < 90 Å²，clogP 1.0–4.0，HBD < 1，HBA ≤ 3，MW ≤ 450 Da）

这三级过滤策略使我们在超过120,000种化合物中，筛选出具有优化物理化学性质、适用于皮肤、胃肠道及中枢神经系统给药途径的化合物。

CYP过滤子集
细胞色素P450（CYP）酶，尤其是CYP3A4、CYP2D6和CYP2C9，在药物代谢中起着重要作用。其抑制作用是导致不良药物-药物相互作用和代谢缺陷的关键来源。早期预测并规避CYP抑制对于药物开发的成功及最大程度降低不良反应风险至关重要。
评估CYP抑制的传统实验方法通常资源密集且耗时，使得机器学习（ML）成为一种有价值的替代方案。通过利用大数据集，机器学习模型能够基于分子结构和性质快速、准确地预测CYP抑制潜力，从而实现对候选药物的高效早期筛选。这些预测模型简化了药物开发流程，降低了成本，并提高了对具有良好安全性和代谢特性化合物的识别能力。
本筛选子集是使用基于ChEMBL数据训练的机器学习模型构建的，用于预测CYP抑制，具体重点关注以下靶点：

CYP3A4（人肝脏中含量最丰富的细胞色素P450酶；代谢约30%的上市药物）
CYP2D6（代谢约20%的药物，尤其是抗抑郁药、抗精神病药和β受体阻滞剂；具有高度遗传多态性）
CYP2C9（代谢非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗凝药等）
我们使用DeepChem Python包开发了一个深度神经网络，以1024个分子描述符作为输入特征。训练模型的性能通过受试者工作特征（ROC）曲线分析和混淆矩阵可视化（见图1）进行评估。定量评价则通过计算每个类别的ROC曲线下面积（AUROC）进一步支持。最后，对本专有库进行筛选，以预测该筛选中各个化合物的CYP抑制潜力。